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【摘要】 目的 观察和比较单用阿德福韦酯与阿德福韦酯联合复方甘草甜素治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎的疗效。方法 将2006年1月~2007年5月收治的60例HBeAg阳性慢性乙型肝炎患者分成联合组和单用组。联合组30例，同时使用阿德福韦酯及复方甘草甜素12个月，单用组30例，单用阿德福韦酯10 mg/d，疗程同样为12个月。定期检测丙氨酸氨基转移酶（ALT）复常率，HBV DNA转阴率，HBeAg/抗HBe血清转换率，两组在治疗结束时进行疗效评价。结果 两组ALT复常率在治疗后3个月、6个月、12个月差异无统计学意义（P>0.05）。联合组HBV DNA阴转率在治疗后3个月时为20.0%，单用组为13.3%，两组比较差异无统计学意义（P>0.05），但在第6个月（56.7% vs. 26.7%）、第12个月（66.7% vs. 46.7%）时，两组比较差异有统计学意义（P<0.05）。联合组与单用组HBeAg/抗HBe血清转换率治疗后3个月时无明显差异，在第6个月（26.7% vs. 10.0%）、12个月（40.0% vs. 20.0%）时，两组比较差异有统计学意义（P<0.05）。两组治疗过程中，未发现明显不良反应。结论 阿德福韦酯联合复方甘草甜素治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎，安全性与耐受性良好，联合组在HBeAg/抗HBe血清转换率和HBV DNA转阴率的疗效上显著优于单用组。
【关键词】 慢性肝炎，乙型；阿德福韦酯；复方甘草甜素；联合治疗
乙型肝炎病毒（HBV）感染已经成为一种全球性危害。全球60亿人口中约20亿感染HBV，3.5亿为慢性HBV感染，其中25%～40%最终将死于肝硬化或肝细胞癌，每年因乙肝相关疾病而死亡的人数高达100多万例。乙肝病毒感染是造成肝功能损害、肝脏炎症反复发作、机体免疫功能紊乱的主要因素，也是导致肝脏纤维化的原因［1］。清除乙肝病毒目前尚无令人满意的方法，肝纤维化是各种原因引起慢性肝损害的病理状态过程，是发展为肝硬化的必经阶段，如何延缓或阻止慢性乙型肝炎（CHB）肝组织发生纤维化，甚至发展至肝硬化，是当今慢性乙型肝炎治疗研究的热点之一。为此，我们应用阿德福韦酯（商品名：贺维力）联合复方甘草甜素（商品名：美能）治疗HBeAg阳性慢性乙型肝炎，现将临床资料进行分析，总结如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 60例CHB患者均为我科2006年1月~2007年5月住院和门诊患者，诊断依据符合2005年慢性乙型肝炎防治指南修订的标准，全部患者HBsAg阳性，HBeAg/HBeAb阳性，HBV DNA阳性（定量>103copies/ml）持续半年以上，ALT反复异常>正常值上限2倍，TBIL升高<正常值上限3倍，治疗前6个月内未用过抗病毒药物及免疫调节剂。治疗期间不用其他抗病毒药物、免疫调节剂及保肝降酶退黄药物。患者无糖尿病、肾病、自身免疫性疾病、心脑血管疾病、精神病等疾病。60例患者随机分为两组，联合组30例，男21例，女9例；年龄18~55岁，平均36.5岁；其中慢性肝炎轻度8例，中度22例。单用组30例，男22例，女8例；年龄18~56岁，平均37.6岁；其中慢性肝炎轻度9例，中度21例。两组患者在年龄、性别、病情、病程及实验室检查结果方面比较，差异无统计学意义，具有可比性。见表1。
1.2 治疗方法 单用组患者口服阿德福韦酯（葛兰素史克公司生产）10 mg/次，1次/d；联合组患者在对照组治疗的基础上加服复方甘草甜素（日本美能发源制药公司生产）2片（50 mg）/次，3次/d。疗程均为12个月。两组病例于治疗后3个月、6个月、12个月时观察:（1）肝功能常规血生化指标；（2）血清病原学标记物（HBeAg/抗HBe）；（3）HBV DNA（PCR法）。同时观察不良反应。
1.3 疗效标准 ALT恢复正常，HBeAg/抗HBe血清转换，HBV DNA阴转（HBV DNA检测以HBV DNA<103copies/ml为阴性）。
1.4 统计学处理 所有数据采用SPSS 13.0软件包做统计处理。疗效分析根据MIT（modified Intent to treat）原则。中途停药按失效处理。表1 入选患者治疗前临床资料
2 结果
（1）两组患者治疗前后ALT复常率及HBV DNA转阴率、HBeAg/抗HBe血清转换率的比较见表2。两组患者ALT在治疗后3个月、6个月、12个月复常率差异无统计学意义（P>0.05），HBV DNA转阴率、HBeAg/抗HBe血清转换率在治疗后3个月两组差异无统计学意义（P>0.05），而在治疗后6个月、12个月差异均存在统计学意义（P<0.05），联合组HBV DNA转阴率、HBeAg/抗HBe血清转换率高于单用组。（2）不良反应：用药期间未见明显不良反应。表2 两组治疗前后ALT复常率、HBV DNA转阴率及HBeAg/抗HBe血清转换率的比较注:与单用组比较，*P<0.05
3 讨论
慢性乙型肝炎是我国较大规模人群的一种传染病，严重威胁着人们的健康。慢性HBV感染是由于HBV的反复活动与HBV在肝细胞内持续复制和患者受病毒感染后机体发生一系列免疫功能紊乱引起，HBV的复制是病情反复发作的主要原因［2］。因此，抗病毒治疗慢性乙型肝炎越来越受到重视。慢性乙肝的治疗，关键是抗病毒。抗病毒治疗可抑制HBV或消除HBV，改善患者肝功能和减轻肝脏炎症、坏死和纤维化病变，减少肝硬化、肝功能衰竭和肝癌的发生。
阿德福韦酯是新一代核苷类抗病毒药。体外研究发现阿德福韦酯对乙肝病毒野生株、前C/C区变异及拉米夫定引起的YMDD变异株均有很好的敏感性。长期临床研究显示，患者对该药耐受性良好，耐药发生率低，使用1年耐药变异发生率为0［3］。美国肝病学会、欧洲肝病学会及亚太肝病学会推荐阿德福韦酯为CHB初治患者的一线用药。但由于其大剂量使用有一定肾毒性，其疗效受到一定限制，HBV DNA下降速度、HBeAg阴转率、HBeAg血清转换率仍不理想。中药作为干扰素、核苷类似物等抗病毒药物的辅助治疗，对提高疗效、减轻不良反应已有许多报道。复方甘草甜素是从甘草根茎中提取的甘草酸苷与甘氨酸、半胱氨酸（片剂为蛋氨酸）组成的复合物，作为临床上治疗慢性肝炎药物在日本已被长期广泛应用，至今被确认的药理、药效作用有以下几个方面:（1）保护肝细胞膜;（2）抗炎作用;（3）类固醇样作用;（4）免疫调节作用:（5）抑制病毒增殖、灭活病毒作用［4~6］。体外实验发现该药具有抗HBV作用。我们观察到，阿德福韦酯联合复方甘草甜素治疗有一定的协同作用。在治疗后6个月、12个月时，联合组HBV DNA阴转率、HBeAg/抗HBe血清转换率均高于单用组，差异有统计学意义（P<0.05），且12个月时的治疗效果又优于6个月时。在治疗后3个月时，两组患者HBV DNA转阴率、HBeAg/抗HBe血清转换率差异均无统计学意义（P>0.05），提示随着治疗时间的延长，联合抗病毒治疗效果亦增强。两组患者在治疗后3个月、6个月、12个月时，ALT复常率差异虽无统计学意义（P>0.05），但我们的应用经验表明，联合治疗后，ALT的复常时间早于单用组，尤其在治疗后3个月前较明显，联合治疗后，患者往往在治疗1个月时，ALT已恢复正常，而单用组常常在2~3个月时才恢复正常。肝功能的早日恢复，对于患者的心理保护作用，以及正常的工作、学习和日常生活均有重要意义。同时本研究还发现在用药期间，两组患者均未见明显不良反应。结果表明：阿德福韦酯与复方甘草甜素联合治疗可在ALT、AST的改善、HBeAg阴转率及HBeAg血清转换率方面明显优于单用组，提示此两药联用具有一定的协同作用，故两药联合应用可协同促进患者肝功能改善，阻断乙肝病毒复制，有效抑制炎症反应，阻止或逆转肝纤维化的形成与发展，明显增强抗乙肝病毒疗效［7~9］。但因病例数及治疗时间有限，其远期疗效仍有待于进一步临床观察。
【参考文献】
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作者单位：湖南郴州，郴州市第二人民医院传染科