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关键词 红斑狼疮，系统性；白细胞介素；干扰素
摘要 目的 探讨系统性红斑狼疮（SLE）患者血清IL-13、IL-12、IL-2和IFN-γ水平变化及意义。方法 采用双抗体夹心ELISA法检测58例SLE患者（活动期16例，稳定期42例）及30例健康对照者血清IL-13、IL-12、IL-2和IFN-γ的含量。结果 SLE活动组、稳定组血清IL-13、IFN-γ水平与对照组比较明显增高，差异有统计学意义（P<0.01）,活动组IL-13又较稳定组增高，差异亦有统计学意义(P<0.05),IFN-γ水平略高于稳定组,但差异无统计学意义；IL-12、IL-2与对照组比较，稳定组略高，活动组略低，差异无统计学意义，但疾病活动组与稳定组比较则明显降低，差异有统计学意义（P<0.05）。SLE活动期IL-2与IL-13呈负相关（r=-0.52,P<0.05）。结论 SLE患者存在细胞因子紊乱，IL-13、IL-12、IL-2及IFN-γ可能参与SLE的发病、发展，且IL-13、IL-12、IL-2水平与SLE疾病活动有关。
SERUM LEVELS OF IL-13,IL-12,IL-2 AND IFN-γ IN PATIENTS WITH SYSTEMIC LUPUS ERYTHEMATOSUS
Zou Jimin, Yuan Baojun, An Xin, et al.
Department of Clinical Laboratory, The Attached Kailuan Hospital of North Coal Medical College, Tangshan 063000,China
Key words lupus erythematosus; systemic; interleukin； IFN-γ
Abstract Objective To investigate the changes of serum IL-13, IL-12, IL-2, and IFN-γ levels in patients with systemic lupus erythematosus. Methods The levels of serum IL-13, IL-12, IL-2, and IFN-γ were determined by ELISA,58 patients with SLE were divided as active group(n=16) and stable group(n=42). As control, 30 healthy people were also recruited. Results The levels of IL-13 and IFN-γ in patients with SLE were significantly higher than those in controls(P<0.01),serum IL-13 level in the active group was higher than that in the stable group(P<0.05).Compared with control, there was no significant difference in the contents of serum IL-12 and IL-2 in two SLE groups(P>0.05),although the levels in active SLE group were slightly lower and those in the stable SLE group were slightly higher; serum IL-12 and IL-2 levels in the active group were significantly lower compared with those in the stable group(P<0.05).There was negative correlation between IL-13 and IL-12 in active group(r=-0.52,P<0.05). Conclusion Cytokine imbalance exists in patients with SLE, serum levels of IL-13, IL-12, IL-2, and IFN-γ might participate in immunopathological mechanism of SLE and IL-13,IL-12,IL-2 are associated with SLE activity.
系统性红斑狼疮（SLE）是一种原因不明的自身免疫性疾病，以淋巴细胞异常活化、免疫调节功能紊乱和多种自身抗体过量产生为特征［1］。而细胞因子网络的改变是影响免疫调节的重要因素，我们通过对58例SLE患者血清IL-13、IL-12、IL-2和IFN-γ含量测定，以观察其在SLE中的变化。现报告如下。
1 资料与方法
1．1 病例选择 SLE患者58例（男6例，女52例），平均36岁，其中活动期16例，稳定期42例。全部非活动期病例在研究期间仍服用泼尼松5～10mg/d,活动期病例则在增加激素剂量或加用环磷酰胺之前取血。诊断按美国风湿病协会（ARA）修订的SLE诊断标准［2］。活动期判断标准参照Valentjjn法［3］。对照组30例（男3例，女27例），平均年龄35岁，为我院体检健康者。
1．2 标本收集和检测 静脉采血3ml，分离血清后-20℃保存至同批测定。血清IL-13、IL-12、IL-2和IFN-γ检测均采用ELISA法，试剂为法国DIACLONE公司生产，操作严格按说明书进行。
1．3 统计学方法 由于IL-13、IFN-γ呈非正态分布，数据经对数转化后为正态分布，再经反对数计算其浓度，所有数据以±s表示，多组间比较用方差分析q检验，检验水准α=0.05。
2 结果
2．1 IL-13的变化 SLE活动组、稳定组血清IL-13水平均明显比对照组增高（P<0.01）。活动组又较稳定组增高（P<0.05）。
2．2 IFN-γ的变化 SLE 活动组、稳定组血清IFN-γ水平均明显比对照组增高（P<0.01）。活动组略高于对照组，但差异无统计学意义。
2．3 IL-12、IL-2的变化 与对照组比较，IL-12和IL-2水平在活动组中略低，稳定组中略高，差异无统计学意义；但疾病活动组IL-12、IL-2水平与稳定组比较则明显降低，差异有统计学意义（P<0.05）。具体结果见表1。
表1 SLE患者血清IL-13、IL-12、IL-2和IFN-γ水平比较（略）
注：*与对照组比较，P<0.01;△与SLE稳定组比较P<0.05
2．4 相关性分析 仅在SLE活动期发现IL-2与IL-13呈负相关，r=-0.52,P<0.05。其他组各细胞因子未发现相关性。
3 讨论
IL-13主要由活化的Th2细胞产生，可抑制IL-2、IFN-γ的产生，诱导Th0向Th2分化，并对单核/巨噬细胞产生的炎症细胞因子IL-1、IL-6、IL-8与TNF-α等有普遍抑制作用，从而减轻组织免疫损伤。同时IL-13也可诱导和增强B细胞表面抗原CD23、CD71、MHCⅡ类分子等，并促进未成熟B细胞分化，诱导IgM、IgG4、IgE的产生，增强体液免疫应答［4］。弓娟琴等［5］研究发现，活动期SLE患者外周血单个核细胞中IL-13 mRNA平均表达水平明显高于正常对照组。我们结果显示SLE患者血清IL-13水平明显高于对照组，活动期又高于稳定组。在疾病活动期IL-2与IL-13呈负相关，表明IL-13在SLE病理生理中起重要作用。推测在疾病活动期升高的IL-13主要通过抑制Th1型细胞因子IL-2的产生，加重细胞因子网络紊乱，增加自身抗体的生成；通过促进自身抗原抗体结合而加重SLE的病理损害。而SLE稳定期IL-13水平有所下降，IL-2有所升高，IL-13可能发挥其抑制单核/巨噬细胞产生炎症细胞因子，参与调节炎症介质的表达，在减轻组织损伤中起积极作用。
IL-12是由p40和p35组成的异二聚体蛋白，主要由T、B淋巴细胞及单核、巨噬细胞产生，为大多数T、B细胞生长所必需，并可与抗原活化CD4+T细胞上的β2受体结合，促进IL-2、IFN-γ及TNF-β的生成，抑制IL-4、IL-10和IL-13等细胞因子产生，而发挥免疫调节作用。有学者发现SLE患者的PBMC经某些丝裂原刺激后产生的IL-2低于正常人［6］。我们的实验显示SLE患者血清IL-12、IL-2含量与对照组比较差异无统计学意义；但疾病活动期较稳定期水平却明显减少，提示IL-12、IL-2的改变与SLE的发生发展密切相关。可能由于体内某些内源性因素影响IL-12、IL-2分泌，或免疫系统内互补抑制活动所起的作用。动态观察他们的含量将有助于判断病情。
IFN-γ是一重要的细胞因子，可活化巨噬细胞，促使其吞噬活性增强并参与迟发型超敏反应形成，协同IL-2促进细胞毒性T细胞杀伤功能；同时IFN-γ可提高MHCⅡ 类分子表达，增加自身抗原的递呈，促进自身免疫反应。目前对人类SLE患者IFN-γ研究，多数学者采用体外细胞培养加刺激剂法来观察，其结果报道各异，这种差异既与研究方法有关，也与使用不同刺激剂有关。我们直接检测患者血清IFN-γ含量，排除了体外培养条件及刺激剂的影响，反映了机体真实IFN-γ水平。结果发现，SLE患者血清IFN-γ含量明显高于对照组，活动期更明显，稳定期水平虽有所下降但仍高于正常。提示SLE患者体内IFN-γ生成增加，可能与自身抗体的分泌及类别转换有关。Nicoletti等［7］在对MRL-lpr鼠模型的研究中发现，预防性注射IFN-γ能缓解临床症状，减少自身抗体的产生，减轻淋巴结肿大，而起缓解病情作用。但治疗性注射IFN-γ则会增加自身抗体的产生，加重病情，证明IFN-γ浓度影响SLE的进展，对人类此种情况是否相似尚有待探究。尽管我们所测IFN-γ来源于体内多种细胞，但它反映了患者体内的实际含量，外周血的IFN-γ浓度改变与局部微环境共同作用可能影响SLE的发生发展。
综上所述，SLE患者体内存在细胞因子紊乱现象，血清IL-13、IL-12、IL-2及IFN-γ含量的改变可能参与SLE病理生理，IL-13、IL-12、IL-2水平与SLE疾病活动有关。进一步深入研究将有利于SLE发病机制的认识，为SLE的治疗提供新思路。
4 参考文献
［1］ Ciscione LG,Pisetsky DS.B Lymphocytes and systemic lupus erythematosus［J］.Curr Rheumatol Rep,2003,5(4):264-269
［2］ Tan EM,Cohen AS,Fries JF,et al.The 1982 revised criteria for the classification of systemic lupus erythematosus(SLE)［J］.Arthritis Rheum,1982,25(11):271
［3］ Bombardier C,Gladman DD,Urowitz MB,et al.Derivation of the SLEDAI a disease activity index for lupus patients.the committee on prognosis studies in SLE［J］.Arthritis Rheum,1992,35(6):630
［4］ Punonen F,Derire J.IL-13 induces profileration lg iostype switching and lg synthesis by immature fetal B cells［J］.J Immunol,1994,152(3):1094-1102
［5］ 弓娟琴，陈志强，胡兹嘉，等.SLE患者外周血单个核细胞IL-13 mRNA的表达［J］.临床皮肤科杂志,2001,30(5):287-288
［6］ Huang YP,Perrin LH, Miesch PA,et al.Correlation of T and B cell activities in vitro and serum IL-2 levels in systemic lupus erythematosus［J］.J Immunol,1998,141(3):827
［7］ Nicoletti F,Di Marco R,Zaccone P,et al.Dichotomic effects of IFN- gamma on the development of systemic lupus erythematosus-like syndrome in MRL-lpr/lpr mice［J］.Eur Immunol,2000,30(2):438-447
063000 河北省唐山市，华北煤炭医学院附属开滦医院检验科