严重颅脑损伤患者高血糖症研究进展

　　关键词 颅脑损伤；高血糖；胰岛素；胰高血糖素

　　Claude Bernard 于1849年首次报道脑损伤后并发高血糖症，随后动物及临床研究均发现颅脑损伤后普遍发生不同程度的高血糖。有文献报道［1,2］伤后高血糖的水平与预后无关。但更多研究表明［3-8］高血糖会影响脑组织的能量代谢，加重神经功能缺失及脑组织损害。

　　1 脑损伤后高血糖的发生机制

　　1.1 弥漫性的深部脑组织损伤                                    
　　Bergsneider［9］1997年应用18F FDG-PET法研究发现严重的深部脑组织损伤者常常引起高血糖症。原因可能为其常伴有重要核团的损伤,机体产生强烈的应激反应， 促肾上腺皮质激素（ACTH）、去甲肾上腺素（NE）、肾上腺素（E）、皮质醇、胰高血糖素、生长激素等激素水平明显增高［3，4，10］，这些激素通过激活磷酸化酶引起糖原分解，促进肝脏糖异生，并通过胰岛素、甲状腺激素的分泌导致组织对糖的摄取和利用降低［5］，从而使血糖升高。

　　1.2 下丘脑-垂体损伤                                    
　　Kornblum等报道100例颅脑损伤尸检结果发现并发垂体损伤者高达62%。下丘脑-垂体系统损伤引起其分泌功能的变化（如PRL、TSH、GH、ACTH的分泌增加）［5］以及自主神经系统遭受不同程度的损害，交感神经兴奋性升高，使升糖激素分泌增强，胰岛素分泌受抑制［2］。

　　1．3 血清中胰高血糖素的变化                                    
　　研究发现，下丘脑中胰高血糖素的含量为血浆的40倍，并且其含有胰高血糖素释放因子，它可刺激胰岛使胰高血糖素释放增加6倍以上。下丘脑的直接或间接损伤，致周围循环中胰高血糖素升高，血糖随之升高［11］。在应激状态下，内源性神经肽如内啡肽、生长激素、加压素、内皮素等，也可刺激胰高血糖素分泌［12］。

　　1.4  胰岛素量相对不足和胰岛素抵抗（insulin resistance IR）                                    
　　重症脑外伤后高血糖、高胰岛素共存，但相对于血糖升高幅度，胰岛素量相对不足。IR指机体对一定浓度的胰岛素的生物反应低于正常及机体对胰岛素敏感性和/或反应性下降。这种现象出现的原因可能是颅脑损伤后，①胰岛素拮抗剂（生长激素、胰高血糖素、泌乳素、皮质醇等）产生增多［5，10］；②胰岛素受体或受体后缺陷［13］。

　　1．5 外源性物质输入的影响                                    
　　葡萄糖注射液、糖皮质激素、脂肪乳、鼻饲高糖物质等，有的直接升高血糖，有的可通过糖异生、刺激升糖激素分泌增加等途径导致血糖升高［14］。

　　2 高糖血症对脑的严重损害

　　2．1    乳酸性酸中毒                                    
　　Gulati等发现重度TBI患者的脑脊液（CSF）为代谢性酸中毒，动脉血为呼吸性碱中毒及低氧血症；同时发现脑脊液中的乳酸浓度高低与患者的预后相关［12，14］。Zygun［15］对34例重症脑外伤患者进行了pH和血糖检测，创造了一个线性回归方程，得出血糖每升高1mmol/L,pH降低0.011mmol/L。Leblanc［8］研究后得出结论：高血糖症可能通过升高脑组织乳酸水平，使之超过了脑细胞损伤的阈值，导致脑细胞损害加重。研究表明：脑损伤后脑组织能量需求增加，脑氧代谢率加速，脑供氧与耗氧出现不平衡致糖酵解增加［17］。同时，细胞内线粒体内膜受损，肿胀崩解［3］，使丙酮酸不能进入三羧酸循环而转化成乳酸；另外，严重脑损伤后有效灌注压不足，高血糖状态下，无氧糖酵解大大加速。

　　2.2 局部脑组织缺血、缺氧                                    
　　严重脑外伤患者在高血糖状态下，局部脑细胞能量代谢障碍，钠泵功能衰竭，引起内皮细胞水肿和毛细血管腔缩小，甚至血管腔完全阻塞［18］；乳酸酸中毒使脑血管通透性增加，局部脑组织血容量减少，且导致血管源性脑水肿，从而加重了脑缺血性损害。RBC聚集性增强、脆性增加、生存时间缩短，其携氧能力降低，加重了脑组织的缺氧。另外，脑创伤时脑组织内聚集的大量Ca2+可进入脑血管壁，血管平滑肌细胞内Ca2+浓度升高，使脑血管痉挛；Ca2+还可使损伤脑组织的血栓素A2和B2生成减少,导致微血管痉挛，加重脑缺血、缺氧和神经细胞损伤［20］。

　　2.3 破坏血脑屏障                                    

　　颅脑损伤后的高血糖可通过下列途径损害血脑屏障：①高血糖状态加重局部酸中毒，酸中毒使脑血管通透性增加。②脑组织缺血再灌注时，花生四烯酸明显增多，前列腺素、血栓烷大量产生，这些物质具有促进血脑屏障开放的作用［18］。③高乳酸血症酸中毒可促使红细胞透过血管壁不断外渗加重内皮损伤［17］。血脑屏障的损害又可加重脑损害和脑水肿。

　　2．4 细胞内钙超载                                    

　　乳酸酸中毒，细胞内H+增加,使Na+排出增多，通过Na+-Ca2+交换，促使细胞外Ca2+内流；同时ATP缺乏，胞外排钙减少，胞内钙库主动摄存减少，加剧细胞内Ca2+超载［3］。它能激活细胞内多种降解酶系统，导致神经元结构破坏；激活神经细胞某些快反应基因如c-fos、c-jun和c-myc表达，造成神经细胞凋亡和坏死［20］。

　　3  治疗

　　动物试验及临床观察均显示降低血糖可减轻对脑组织的损害，降低致残率和病死率，能提高治疗效果［3,6,16］。

　　3．1  早期合理有效的营养支持  
                                 
　　具体措施包括：必需氨基酸和非必需氨基酸，二者之比为1∶2，严重应激状态下可选用支链氨基酸。限制糖类物质的摄入，葡萄糖注入量应＜2.8mmoL/(kg·min),非蛋白热卡限制在（146.54～167.47）J/kg。选用葡萄糖和脂肪酸的双能源，二者的比例为4∶6或5∶5，必要时加入适量外源性胰岛素。

　　3．2 胰岛素的应用                                    

　　胰岛素可促进以下反应：①葡萄糖、氨基酸、脂肪酸、钾离子和镁离子穿过细胞膜而进入脑细胞内，降低血糖浓度；②促进脑细胞内脱氧核糖核酸、核糖核酸及三磷酸腺苷的合成，并且有神经生长因子样作用，参与维持培养神经元的生长和分化，与神经修复和营养有关，可作为中枢递质在神经系统中发挥作用［20］；③能使脑组织乳酸减少，前列环素(PGI2 )增加,对脑组织有保护作用。

　　Kagansky等［19］的临床实验显示早期、足量的胰岛素应用可以控制过高的血糖。有些严重颅脑损伤患者，用量可适当加大，或换用高纯度、单克隆的胰岛素，但不能使血糖降低太迅速，以免加重脑水肿。

　　3.3 胰岛素增敏剂                                    

　　能提高机体对胰岛素的敏感性，改善机体对胰岛素的抵抗状态。它包括：口服双胍类降糖药、α-葡萄糖甙酶抑制剂、胰岛素样生长因子-1、某些降压药（血管紧张素转换酶抑制剂、α-受体阻滞剂、钙拮抗剂）等。

　　3.4 冬眠亚低温治疗                                    

　　江基尧［20］采用脑微透析技术研究发现：30℃低温能显著降低颅脑伤后液压脑挫伤区细胞外液乳酸含量，促进ICMRglu恢复，能显著降低脑组织酸中毒。天津神经外科研究所发现重型颅脑损伤患者30~32℃时脑能量代谢率降至常温的40%，而脑组织氧含量仍处于正常水平。说明亚低温能减少脑能量消耗和氧耗量，从而使乏氧酵解的机会大大减少。

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　　山东省淄博市临淄区人民医院

　　青岛大学医学院附属脑科医院