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关键词 肝癌；化学疗法；胸腺肽；动脉导管；栓塞术
原发性肝癌（简称肝癌）是临床上常见恶性肿瘤之一，其肿瘤发病率在男性为第三位。由于肝癌起病隐匿，患者就诊时大多已属中、晚期，再加上并发肝硬化率高及手术后复发率高等多种因素，手术切除率很低。为此，绝大部分肝癌患者需非手术治疗，首选肝动脉介入治疗。靶动脉化疗灌注栓塞治疗已普遍应用于临床，并获得了较好的疗效。近几年来，化疗联合免疫调节剂治疗已成为肿瘤治疗很重要的方法。胸腺肽α1皮下注射用于恶性肿瘤的治疗以提高患者的免疫功能多有报道［1］。为此，我们对23例肝癌患者行肝动脉导管化疗药物灌注栓塞术联合胸腺肽α1治疗取得满意的临床疗效，现报告如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 2003年10月—2005年10月住院的肝癌患者48例，男44例，女4例，年龄33~72岁，平均52.4岁。所有患者均经CT或MRI检查及AFP、CEA 、SF等肿瘤标记物检测以及肝穿刺病理学证实诊断。肝癌肿瘤直径＜5cm 3例，5~（cm）37例，10~15cm 8例。其中结节型33例（单发结节19例，多发结节14例），弥漫型7例，巨块型8例。临床上TNM分期为II期者36例，Ⅲ期者12例。按肝功能Child-pugh分类法分，Child A 25例，Child B 23例。据此分为二组，A组23例行肝动脉导管灌注栓塞术联合胸腺肽α1治疗，B组25例行肝动脉灌注和/或栓塞术。临床分期采用中国抗癌协会肝癌专业委员会2001年9月在广州制定的分期标准（表1）。48例患者均有术前、术后平扫及增强CT检查以及实验室检查结果。二组一般资料具有可比性（P>0.05）。
表1 48例中晚期肝癌的临床资料 略
1.2 治疗方法 所有病例采用靶动脉（肝动脉、肠系膜上动脉）化疗栓塞术。常规采用Seldinger技术、经股动脉穿刺插管行腹腔动脉和/或肝动脉数字减影血管造影技术。明确肿瘤大小、数目、范围以及血供状态后，将导管超选择肝总动脉或肝固有动脉及其分支，行化疗药物灌注及栓塞。抗癌药物顺铂80~100mg，5-Fu 750~1 000mg，表阿霉素40~60mg，取表阿霉素10mg与超液化碘化油10~20ml充分抽吸形成乳剂，行肿瘤供血动脉栓塞治疗。A组患者在注入化疗药物的同时，注入胸腺肽α1 3.2mg。
1.3 临床观察指标 按WHO抗癌药物急性与亚急性毒性反应分度标准进行毒副作用临床观察，包括食欲、恶心、呕吐、发热、生活质量及治疗前后血常规、AFP、肝肾功能、细胞免疫功能（CD3+、CD4+、CD8+、NK细胞采用流式细胞仪检测）以及CT或MRI检查。
1.4 统计学方法 各组数据及外周血、T细胞亚群行正态性检验、方差齐性检验、配对计量资料比较检验，二组对比采用t检验、χ2检验。
2 结果
2.1 临床副作用情况 药物灌注和/或栓塞后不良反应比较：恶心、呕吐、肝区疼痛、发热、食欲减退、乏力等毒副作用，A组较B组明显减轻，二组比较差异有统计学意义。
2.2 肿瘤标记，肝肾功能外周血象变化、免疫指标的变化 A、B二组肿瘤标记AFP值变化显示：A组82.60%（19/23）的患者AFP值降低，其中7例降至正常；而B组只有64%（16/25）患者AFP值降低。经χ2检验，P<0.05，二组差异有统计学意义。治疗后血细胞下降，B组较A组明显。肝肾功能无明显差异。T细胞亚群，A组治疗后CD4+/CD8+比例增加，NK细胞有所上升。治疗前后比较差异有统计学意义，P<0.05。B组治疗后CD3+、CD4+比例减少，但比较差异无统计学意义，见表2。
表2 肝癌治疗前后A、B二组淋巴细胞亚群变化（ 略）
2.3 近期疗效影像学观察结果 术后CT或MRI检查随访结果显示结果：A组肿瘤缩小，A组近期有效率高于B组，二组差异有统计学意义。见表3。
表3 肝癌治疗后A、B二组近期疗效影像学观察结果（略）
3 讨论
1）经导管动脉灌注化疗栓塞术治疗原发性肝癌疗效肯定，但该方法对机体免疫和肝脏的损害也越来越受到重视［1,2］。有作者报道中晚期肝癌患者接受介入治疗后外周淋巴细胞亚群发生变化，结果说明介入治疗在控制杀伤肿瘤方面是积极有效的，但同时也对患者的机体免疫力具有一定的抑制作用［3］。我们应用介入治疗联合胸腺肽α1治疗肝癌获得了较好的疗效，目前未见文献报道。本研究选用皮下注射的同时，胸腺肽α1联合介入治疗所有患者，均未发现给药后的不良反应。提示该药动脉给药是安全可行的。2）胸腺肽α1联合介入治疗对化疗药物的副作用影响较为明显，治疗组介入治疗后消化道反应（恶心、呕吐、食欲减退）、乏力、发热的患者明显减少。绝大部分患者卧床24h后即可下床活动并自理生活，生活质量明显优于单纯灌注、栓塞组。观察治疗组白细胞下降与对照组比较不明显，提示胸腺肽α1有一定骨髓保护作用。3）胸腺肽α1是一种人工合成的，由28种氨基酸组成的高纯度生物因子。通过提高T淋巴细胞水平，促进免疫相关细胞因子合成与分泌等功能［4］，直接和/或间接地调节机体免疫功能。早期主要用于治疗肝炎、重症细菌感染和免疫缺陷性疾病。多项研究认为胸腺肽α1通过刺激外周淋巴细胞丝裂，促进T淋巴细胞的成熟，增加抗原或丝裂原激活后T细胞分泌的干扰素α、干扰素γ以及白介素2、白介素3等淋巴因子水平。同时增加T细胞表面淋巴因子受体水平，促进前NK细胞的补充和成熟，增加NK细胞的细胞杀伤作用，甚至可以调节T辅助细胞的功能。最新研究表明胸腺肽α1能够通过T辅助细胞介导增强同种和自身混合淋巴细胞反应的功能［5］。同时和化疗合用可以提高患者的免疫功能，提高CD4、CD8的值及NK细胞的数量，并对骨髓有一定保护作用。本研究二组患者经检测治疗前后细胞免疫功能变化发现，胸腺肽α1组治疗后，T细胞亚群无明显下降，CD4和NK细胞有上升，而单纯化疗组T细胞亚群均有不同下调现象。研究证明胸腺肽α1与化疗药物合用，可恢复化疗药物所致的免疫抑制，且NK细胞活性增高，局部给药更激活癌肿组织中的T细胞，促使各种细胞因子分泌，最大限度杀伤肿瘤细胞而提高疗效。总之，胸腺肽α1对肝癌有明显的辅助治疗作用，可提高完全缓解率，动脉给药是安全可行的，而且对提高细胞免疫功能、减少副作用、提高患者生活质量具有一定作用。
4 参考文献
［1］ Gattoni F,Cornalba G,Brambilla G,et al.Survival of 184 patients with hepatocellular carcinoma in cirrhotic liver treated with chemoembolization a multicenter study［J］.Radiol Med (Torino),1998,95(4):362-368
［2］ 李彩霞，曹驰.经肝动脉栓塞化疗对细胞免疫状态的影响［J］.中国肿瘤临床，2003，30(9)：683-684
［3］ 董永华，林贵，王建华，等.介入治疗对原发性肝癌患者外周血淋巴细胞亚群的影响［J］.临床放射学杂志，1992，11(1)：38-41
［4］ 张正文，李晓诗，金逸，等.日达仙体外诱生免疫相关细胞因子水平的实验研究［J］.肿瘤研究与临床，2002，14(12)：369-371
［5］ 陈嘉，黄富麟，郑秀立，等.应用CHOP方案联合日达仙治疗非霍奇金淋巴瘤的临床研究［J］.江苏医药杂志，2003，29(1)：1-3
河北省张家口市，河北北方学院附属第一医院