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关键词 瑞芬太尼；靶浓度；全血实测浓度；血流动力学
瑞芬太尼是新型阿片类μ-受体激动剂，其特点为起效快、作用时间短、消除快，主要由血液和组织中的非特异性酯酶水解，其时量相关半衰期短，适用于靶控输注（TCI）［1］。本研究拟在比较临床常用的靶控浓度（Cp）与高效液相色谱法测定的全血药物浓度（Cm）之间的差异，以及不同药物浓度的瑞芬太尼对血流动力学的影响，为临床提供参考。
1 资料与方法
1.1 一般资料 择期行腹部手术的患者40例，年龄35~65岁，体重50~85kg，ASAⅠ或Ⅱ级，排除术前存在中枢神经系统疾病、严重心肺疾病、肝肾功能不全、营养不良以及术前滥用或正在应用阿片类药物的患者。随机分为二组（n=20），Ⅰ组年龄（53±8）岁、体重（59±12）kg，Ⅱ组年龄（56±5）岁、体重（62±8）kg，二组比较差异无统计学意义。Ⅰ组、Ⅱ组瑞芬太尼Cp分别为临床常用浓度6，8ng/ml［2，3］，TCI输注时间相同（90min）。
1.2 麻醉方法 所有患者麻醉前30min肌肉注射阿托品0.5mg和咪唑达仑0.05mg/kg。入室后开放静脉，常规输注乳酸钠林格液8ml/（kg·h），同时行桡动脉穿刺置管，监测有创动脉压和取血。TCI系统采用HXD-1多功能组合式监测仪（哈尔滨华翔公司），使用Graseby3500注射泵。面罩吸氧后，Ⅰ、Ⅱ组力蒙欣（西安力邦制药有限公司，批号：0602142）Cp为4μg/ml，瑞芬太尼（宜昌人福药业，批号：060603）分别为Cp 6，8ng/ml进行全麻诱导，待患者意识消失后，静脉注射肌松药维库溴铵0.1mg/kg，3min后气管插管，行机械通气，维持呼吸末二氧化碳分压30～40mmHg。麻醉过程中二组瑞芬太尼的Cp保持不变，调节力蒙欣的Cp，维持脑电双频指数（BIS）45～55，间断静脉注射维库溴铵维持肌松，监测桡动脉平均压（MAP）、心电图、心率（HR）、透皮氧饱和度和BIS。抽取桡动脉血，记录即刻MAP和HR。
1.3 瑞芬太尼Cm测定 分别在麻醉前（T0）及气管插管前（T1）和TCI后5min（T2）、10min（T3）、20min（T4）、30min（T5）、40min（T6）、60min（T7）、90min（T8）时分别抽取桡动脉血2ml，肝素抗凝后放入含有50%柠檬酸40μl的试管内，-80℃液氮保存待测。根据单国瑾等［4］报道的测定方法，采用美国Agilent 1100型高效液相色谱仪（HPLC）配二极管阵列紫外线监测仪。色谱柱为phenomenex prodigy ODS（3）（4.6mm×250mm，5μm），流动相为乙腈-甲醛-硫酸二氢钠缓冲液（1∶2∶0.42），流速1.5ml/min，紫外线波长210nm，用1-氯丁烷提取全血中瑞芬太尼，采用GI 97559（瑞芬太尼乙基类似物，宜昌人福药业提供）做内标，测定全血中瑞芬太尼的浓度。标准曲线在3～200ng/ml范围，浓度和峰面积比有良好的线性关系，最低检测浓度为2ng/ml，方法回收率97.13%～100.99%。
1.4 肾上腺素（E）和去甲肾上腺素（NE）测定 分别在T0、T1、T2、T3、T4、T5、T6、T7、T8各时点抽取桡动脉血2ml，注入肝素抗凝管，离心后分离血清，-20℃保存，用德国IBL公司试剂盒，根据邹远高等［5］报道高效液相色谱-电化学法测定E和NE的含量。
1.5 统计学方法 采用SPSS10.0统计软件包，计量资料以±s表示，二组间比较采用t检验，检验水准α=0.05。Cm测定值取中位数和第25百分位数及第80百分位数表示。
2 结果
二组一般情况及瑞芬太尼TCI输注时间比较差异无统计学意义（P＞0.05）。在TCI 3～20min时，测定Ⅰ组、Ⅱ组瑞芬太尼Cm均低于Cp（P＜0.05），差异有统计学意义。TCI 30～90min时点Cm接近Cp值，差异无统计学意义。Ⅰ组Cm低于Ⅱ组Cm。见表1。
表1 二组TCI不同时间Cm测定值的变化（略）
注：与Cp比较，*P＜0.05
与T0比较，Ⅰ组在T1时点 MAP、HR显著下降，差异有统计学意义（P＜0.05），但气管插管后迅速恢复，并在T2 ~T8各时点略低于T0，差异无统计学意义；Ⅱ组在T1时点MAP、HR显著下降，差异有统计学意义（P＜0.05），气管插管后并在T2 ~T8大部分时点仍低于T0，差异有统计学意义（P＜0.05）。Ⅱ组部分患者HR＜60次/min与Ⅰ组相比差异有统计学意义。见表2。在麻醉诱导后（T1）、气管插管后（T2）、切皮前（T3）时点E浓度与T0比较下降明显，差异有统计学意义（P＜0.05），腹腔操作时（T4～T8）E维持在基础水平，无明显升高，Ⅰ组与Ⅱ组比较，差异无统计学意义。NE在T2～T8时点有不同程度的升高，差异有统计学意义（P＜0.05或P＜0.01）；Ⅰ组与Ⅱ组比较，差异无统计学意义。见表3。
表2 二组TCI前后各时点MAP、HR的比较（略）
注：与基础值T0比较，*P＜0.05，**P＜0.01，与Ⅰ组比较，#P＜0.05
表3 二组TCI前后各时点E、NE的比较（略）
注：与基础值T0比较，*P＜0.05，**P<0.01
3 讨论
由于TCI系统采用群体药代动力学参数与个体之间存在一定的差异，又因瑞芬太尼可被血浆非特异性酯酶迅速水解清除，测定Cm十分困难，Cm与Cp之间关系报道较少。本研究采用国内单国瑾等［4］报道的高效液相色谱法测定人全血中瑞芬太尼浓度，最低检测浓度为2ng/ml。结果表明Ⅰ组、Ⅱ组在最初20min内总体血样瑞芬太尼Cm分别为4.1，5.1ng/ml，均比Cp低32%、35%，随着TCI时间的延长，30min后Cm与Cp逐渐接近，且Cm与Cp呈平行关系，在30～90min内总体血样瑞芬太尼Cm分别为5.2，7.4ng/ml，分别比Cp低13%、8%；在同一时点，Ⅰ组Cm低于Ⅱ组Cm。这与Hoymork等［6］报道基本一致。由于本组样本例数不够多，Cm测定值分布又呈非正态分布，本组研究结果采用中位数和第25百分位数、第80百分位数，使研究结果更趋合理性。实验结果表明TCI输注30min前Cm随着输注时间的延长而升高，TCI输注30min后Cm与Cp呈平行关系，因此可根据临床需要按比例调整Cp，更有效地维持麻醉期间血流动力学稳定。瑞芬太尼复合异丙酚TCI麻醉效果好，术后苏醒快，意识恢复满意。瑞芬太尼Cp 6，8ng/ml复合异丙酚靶控输注应用于全麻诱导和全麻维持安全性和有效性得到公认［2，3］。本研究选择瑞芬太尼Cp 6，8ng/ml复合力蒙欣（西安力邦制药有限公司）靶控输注，调节力蒙欣的Cp，维持脑电双频指数（BIS）45～55，尽量排除麻醉深度不足对研究结果的干扰。结果显示瑞芬太尼Cp 6ng/ml复合力蒙欣对MAP、HR影响不明显，血流动力学更趋稳定，而瑞芬太尼Cp 8ng/ml组血压波动较大，尤其心率＜60次/min多见，这与耿志宇等［2］报道一致。从表1和表2可观察到，组内比较，TCI早期（Cm较低），MAP、HR下降较TCI后期（Cm升高）明显，而组间比较，在各时间段Ⅱ组Cm>Ⅰ组Cm，Ⅱ组MAP、HR下降较Ⅰ组明显。表明MAP、HR 变化不仅与Cm有关，还与手术刺激强度有关。全麻诱导、气管插管和手术刺激均可引起机体产生剧烈的应激反应，表现为交感神经兴奋、儿茶酚胺、血糖水平增高和高循环动力学反应。阿片类药物可通过抑制垂体分泌促肾上腺皮质激素及β-内啡肽或作用于应激激素前体来抑制机体应激反应。测定血浆中E和NE的变化可寻找瑞芬太尼的合适剂量，更好地控制机体的应激反应。本组在T1、T2、T3时点血浆中E的浓度较低，而在T4 ~T8时点血浆中E的浓度接近基础值，提示血浆中E的浓度不但与Cm的高低有关，还与手术刺激强度有关，瑞芬太尼Cp 6，8ng/ml能有效地抑制E的升高。而血浆中NE的变化与Cm关系不大，瑞芬太尼Cp 6，8ng/ml不能抑制手术刺激引起的NE浓度的升高。结果表明瑞芬太尼Cp 6，8ng/ml输注只能抑制部分应激反应。总之，瑞芬太尼Cp 6ng/ml复合力蒙欣TCI静脉麻醉，Cm低于Cp 32%~13%。此剂量能抑制麻醉和手术刺激引起的部分应激反应，维持术中血流动力学稳定。瑞芬太尼是超短效类阿片药，长时间输注体内无蓄积，要及早进行术后镇痛。
4 参考文献
［1］ Troy AM,Huthinson RC,Kenny GNC,et al.Treacheal intubating conditions using proprfol and remifentanil target-controlled infudions［J］.Anaesthesina,2002,57:1204-1207
［2］ 耿志宇，许幸，吴新民.瑞芬太尼复合异丙酚靶控输注诱导时的量效关系［J］．中华麻醉学杂志，2004，24（4）：260-263
［3］ 易杰，叶铁虎，罗爱伦，等．两种靶控方法输注异丙酚和瑞芬太尼的安全性和有效性比较［J］．中华麻醉学杂志，2004，24（3）：183-186
［4］ 单国瑾，吴新民，贡素宣，等．高效液相色谱法测定人全血中瑞芬太尼浓度［J］．中国医院药学杂志，2004，24(2)：67-68
［5］ 邹远高，秦永平，梁茂植，等．高效液相色谱法同时测定血浆中的肾上腺素和去甲肾上腺素［J］．华西医大学报，1999，30（4）：457-459
［6］ Hoymork SC，Raeder J，Craimsmo B，et al.Bispectral index,predicted and measured drug levels of target-controlled infusions of remifentanil and propofol during laparoscopic choleystectomy and emergence［J］.Acta Anaesth Scand,2000,44:1138-1144
2004年省卫生厅课题，编号04185 2004年省科技厅课题，编号04276171
050031 河北省石家庄市，河北医科大学第一医院麻醉科
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