免疫球蛋白和抗病毒药联合使用对肾移植术后CMV肺炎的疗效观察

　　Observation of the therapeutic effect of intravenous immunoglobulin combined with antivirus drugs on cytomegalovirus pneumonia following renal transplantation

　　Zhou Jiexue, Zheng Keli, Dai Yuping, Chen Lizhong, Wang Changxi, Fei Jiguang

　　(Renal Transplantation Center of the Department of Urology, the First Affiliated Hospital of Zhongshan University, Guangzhou 510080, China)

　　ABSTRACT: Objective　To study the therapeutic effect and side effect of intravenous immunoglobulin (IVIG) on cytomegalovirus pneumonia following renal transplantation. Methods　59 patients with cytomegalovirus pneumonia following renal transplantation were selected and divided into two groups, one administered ganciclovir alone,and the another IVIG combined with ganciclovir. Results　Among the 26 patients administered ganciclovir alone, 14 were effective, 12 ineffective. While the 33 patients administered IVIG combined with ganciclovir, 30 were effective, 3 ineffective. There were significant difference between the two groups. But there were not any obvious side effects during treatment. Conclusion      　IVIG combined with antivirus drugs can enhance the recovery rate of　cytomegalovirus pneumonia, and lower the death rate. It is effective against cytomegalovirus pneumonia.
KEY WORDS: renal transplantation; cytomegalovirus pneumonia; intravenous immunoglobulin; therapy

　　摘要：目的　研究免疫球蛋白(IVIG)对肾移植术后巨细胞病毒(CMV)肺炎的治疗效果和不良反应。方法 　肾移植术后CMV肺炎患者59例分为两组，一组单独使用抗病毒药，另一组联合应用IVIG和抗病毒药。结果　更昔洛韦组26例中，14例有效，12例无效；而IVIG与更昔洛韦联合治疗组的33例中 30例有效，3例无效，两组间差异有显著性；治疗中未发现明显的不良反应。结论    　IVIG联合使用抗病毒药可提高CMV肺炎的治愈率，降低死亡率，是安全有效的抗CMV病毒感染的疗法。

　　关键词：肾移植；CMV肺炎；免疫球蛋白；治疗
                                   
　　巨细胞病毒(cytomegalovirus, CMV)感染是肾移植术后最常见的感染性并发症，常合并细菌、真菌和其他条件菌双重或多重感染的发生；与患者死亡率增加有密切的关系。CMV阴性的病人接受CMV阳性供者的移植物有发生严重CMV疾病的危险，目前CMV感染的治疗是以更昔洛韦或伐昔洛韦为主的抗病毒治疗\[1,2\]，而对应用多价的免疫球蛋白(intravenous immunoglobulin, IVIG)的治疗功效知之甚少。在本文中我们评估了肾移植患者术后CMV肺炎以IVIG制剂为主的联合治疗的应用价值。

　　1　对象与方法

　　1.1　对象                                              

　　选择本院1998年～2004年10月期间，同种异体肾移植术后CMV感染248名患者中的59名CMV肺炎患者，男36名，女23名；年龄 19岁～68岁 ，平均为45.3岁；发病时间为术后1～6个月，平均3个月；原发病为慢性肾小球肾炎31例、 糖尿病肾病8例、 高血压肾病6例、 梗阻性肾病4例、 狼疮性肾炎5例、其他5例。

　　1.2　CMV肺炎的诊断                                              

　　CMV肺炎的诊断主要以临床症状和体征,结合CMV 的特异性实验室检查协助确诊。凡肾移植术后患者血清CMV抗原检测由阴性转为阳性，或血清CMVIgM 转为阳性或CMVIgG 滴度升高>4倍则为活动性CMV感染。凡活动性CMV感染者出现持续时间不等的发热、干咳、活动后气促、听诊患者的呼吸音增粗，可闻及干湿罗音；常规胸部正侧位片表现为轻重不等的肺纹理增加，严重者双肺呈“雪花状”改变，且患者的支气管分泌物细菌、真菌、卡氏肺囊虫检查(-) 则诊断CMV肺炎。

　　1.3　治疗方案

　　1.3.1 抗病毒治疗方案                                              

　　将符合要求的患者分为两组：单独使用更昔洛韦与联合使用IVIG和更昔洛韦，IVIG的剂量为200～ 400mg/(kg·d)，静脉给药，每日2次，连续用2～3周，更昔洛韦的剂量为5～10mg/(kg·d)，分2 次静脉滴注，用药至症状体征消失、病毒学检查恢复正常，一般3～4周；对显效和进步者可适当延长治疗时间，以观察其病情变化情况；不同基础免疫抑制方案所致的CMV肺炎均用以上治疗方案。

　　1.3.2 免疫抑制治疗方案                                              

　　采用环孢素A+泼尼松+硫唑嘌呤或麦考酚酸酯三联免疫抑制剂为基础免疫。若病情进展，需吸氧才能维持血氧浓度时，遂将泼尼松从30mg/d减少为10～15mg/d，并减少硫唑嘌呤或麦考酚酸酯、环孢素A的剂量为发病前的1/3～1/4；发展为成人呼吸窘迫综合征的CMV肺炎患者，停用泼尼松、硫唑嘌呤和环孢素A。免疫抑制剂调整至体温正常、临床症状消失3～ 5d后，重新开始加量。

　　1.3.3　辅助呼吸和支持治疗                                              

　　有呼吸困难的患者均给予吸氧，并给予白蛋白、抗生素及抗真菌治疗。严重者给予高频辅助呼吸，呼吸机辅助呼吸及通气模式为呼气末正压呼吸。

　　1.4　观察指标

　　1.4.1　治疗有效性判断                                             

　　根据患者的临床症状、体征和其他的实验室检查综合判断,如体温下降、呼吸困难好转、血气分析中氧分压上升、胸片肺部阴影减少等变化；血清CMVAg、CMVIgG、CMVIgM检测的转阴情况。

　　1.4. 2　疗效评判标准                                              

　　治疗疗效按痊愈、显效、进步、无效4 级进行评定。痊愈指症状、体征、实验室检查及病毒学检查(活动性感染的阳性所见)均恢复正常；显效指病情明显好转，但上述4 项中有1 项未完全恢复正常；进步指用药后病情有所好转，但不够明显；无效指用药病情无明显进步或有加重者。

　　1.4.3　不良反应观察                                              

　　患者在使用时有无发热、头痛、皮疹、全身搔痒、恶心呕吐、腹痛腹泻及患者的肌酐有无升高、肝功能有无异常、全血细胞有无减少等。

　　1.5 　统计学处理                                              

　　采用SPSS处理，采用χ2检验及秩和检验。

　　2　结　果

　　2.1　两组抗病毒药物的疗效比较                                               　　　
　　见表1。表1 　两组药物疗效比较（略）
                                          
　　经比较两组之间疗效(有效患者包括痊愈、显效、进步)差异有显著性(U=258, P<0.05)。
更昔洛韦组4例显效及4例进步的患者，再经过1～2周的延长治疗后，均痊愈出院。IVIG联合更昔洛韦组的9例显效和7例进步者，也经1～2周的治疗后痊愈。两组疗效比较，差异有显著性(P<0.05)。

　　2.2 　两组抗病毒药物对不同免疫抑制剂组的CMV肺炎的疗效                                              
　　见表2。表2　两组抗病毒药物对不同免疫抑制剂组的CMV肺炎的疗效（略）
                                                
　　使用两种不同免疫抑制CMV肺炎发病率差异无显著性(χ2=0.331, P>0.05 )；更昔洛韦对两组免疫抑制剂所致的CMV肺炎的疗效无差异(U=66, P>0.05)；更昔洛韦+IVIG对两组免疫抑制剂所致的CMV肺炎的疗效亦无差异(U=121.5, P>0.05)；环孢素A+泼尼松+硫唑嘌呤中两组抗病毒药疗效差异有显著性(U=57, P<0.05)；环孢素A+泼尼松+麦考酚酸酯中两组抗病毒药疗效差异无显著性(U=68, P>0.05)。
 
　　2.3 　药物的不良反应                                              

　　用药治疗期间，发现2例出现血肌酐有轻度增高，但不超过200μmol/L(其中IVIG组1例)，在疗程结束恢复使用免疫抑制剂后，血肌酐降至近原来水平。另有4例患者治疗期间出现不同程度的白细胞下降，但是不低于1.0×109/L (最低1.9×109/L，其中更昔洛韦组3例)，更昔洛韦组中有2例出现不同程度的血小板下降，但不低于30×109/L(最低34×109/L)，未观察到血红蛋白下降。另有1例在第一次使用IVIG时，出现胸部皮肤潮红、轻度瘙痒，未予特殊处理，症状自然消失，以后再用未再出现同样的症状。在对心电图、电解质、血CsA浓度的连续多次监测表明，未发现异常。

　　3　讨　论

　　肾移植患者由于使用免疫抑制剂，其免疫力低下，极易感染巨细胞病毒；CMV感染后患者可毫无临床症状,亦可表现为极显著的肺部间质性炎症,并由此导致脑炎、肝炎等全身感染,危及患者的生命；且CMV感染可增加患者的排斥反应率，据统计肾移植术后CMV 的临床感染率在30%左右,而有咳嗽、发热、间质性肺炎等临床表现者约占其中的25%\[3\]；免疫抑制剂对CMV 感染的发病率有明显的影响\[ 4 \]；但本组资料中两种免疫抑制所致的CMV肺炎几率相似，可能与病例数较少有关。对于CMV 感染的治疗，过去一直缺乏有效的方法。自从使用更昔洛韦等抗病毒药后，CMV肺炎的救治率有较大的提高。更昔洛韦通过CMV病毒UL97基因编码的胸苷激酶转化为DHPG三膦酸化物,同脱氧鸟苷竞争性被DNA多聚酶摄取，抑制CMVDNA 聚合酶的活性，有效率为80%～90%；更昔洛韦主要毒副作用为引起骨髓抑制、肝功能损害、胃肠道反应。本研究也显示：26例使用更昔洛韦抗病毒治疗者，14例有效，占53.8%，提示其良好的抗CMV病毒作用，且对不同的基础免疫组的CMV肺炎的疗效相似，仅有几例出现不同程度的骨髓抑制现象；但是即使是使用了较有效的抗病毒药，无效率仍较高。因它只能阻止CMV病毒DNA复制，不能直接杀灭病毒，CMV 病毒的清除必需依赖机体的免疫功能, 故有提高患者免疫力的要求。近年来人们正寻找更为有效的药物联合使用，以提高其疗效，降低死亡率，静脉用免疫球蛋白(IVIG)正是其中的一种。IVIG是免疫球蛋白G(IgG)商业制品，是从成千上万个健康供者的血浆池中获得；由97%的IgG分子组成。它可通过多种途径作用于机体，影响机体对CMV病毒的免疫力：①诱导抗独特型回路来调节自身抗体和同种抗体的水平\[5-7\]；②抑制细胞因子基因的激活及对抗细胞因子的作用\[8,9\]；③抑制内皮的激活\[10\]；④通过Fc与活化的C3b、C4b补体成分结合；⑤IgG的碎片Fd和补体C3、C4形成异种二聚体,可以象海绵一样吸附活化的补体,并能抵抗补体的降解，从而抑制补体的活化，防止补体介导的免疫损伤\[11\]；⑥中和微生物毒素，封闭血液中的单核细胞、血小板或血管内皮细胞表面的FC受体，阻断异常的免疫反应，减少血管内皮细胞的炎症反应，从而达到减少CMV对机体的损害，提高机体对其抵抗力，促进机体恢复的作用。我们通过使用大剂量的IVIG联合传统的抗病毒药，结果显示：33例中仅3例无效，有效率达90.9%(30/33),其疗效在不同的免疫抑制剂组中亦无明显差别；与单独使用抗病毒药相比，联合用药组的治愈率、有效率提高，且患者恢复快，死亡率明显降低，两组有显著性差异，显示出IVIG良好的作用。值得一提的是，CMV肺炎患者多数病情重,进展快, 早期诊断和使用IVIG联合治疗是防止病情恶化，促进其尽快恢复的关键，本组患者皆是一经确诊就使用了联合治疗，故能取得较好的效果。据报道\[12\]IVIG可通过减少内皮细胞活化和AM的表达；减少炎症细胞如淋巴细胞和单核细胞进入肾小管周围间质，从而减少移植肾的排异反应。我们在使用IVIG过程中也观察到：尽管使用了IVIG和减少免疫调节剂或停用了免疫抑制剂，组内只有1例出现血肌酐轻微升高，未出现明显的急性排斥反应，与以上研究结果相吻合。另外使用过程中没有发现IVIG的明显不良反应，提示IVIG是一种安全有效的抗CMV的药物；IVIG与传统的抗病毒药物联合使用有利于CMV肺炎患者的康复。

　　参考文献：

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　　作者简介：周结学(1965)，男(汉族),博士，主攻方向：致敏受者肾移植. Tel:13751889248; Email:zhoujiexuezs@TOM.COM.
                                           
　　(中山大学附属第一医院泌尿外科肾移植中心，广东广州510080)        

　　(编辑　雷立权)

　　收稿日期：20050428