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【摘要】 目的 探讨Von Hippel-Lindau(VHL)病肾癌的临床特点。方法 回顾分析28例VHL病肾癌患者的临床资料。就初诊年龄、肿瘤部位、同时或异时癌、肿瘤的组织病理等与散发性肾癌进行比较。结果 VHL肾癌初诊年龄44.6岁，双肾癌15例、多灶性肾癌16例、伴双侧多发肾囊肿20例。共切除87个实性肿瘤。术后病理：透明细胞癌86个，Fuhrman分级Ⅰ级73个、Ⅱ级12个、Ⅲ级1个；钙化结节1个。TNM分期ⅠA期、ⅠB期、Ⅱ期、Ⅲ期分别为8例、7例、8例和1例。与散发性肾癌组相比，VHL病肾癌组患者发病年龄早(P<0.05)，双肾多灶性肾癌及伴双侧多发肾囊肿比例高(P<0.001)，高级别肿瘤比例低(P<0.05)。结论 VHL病肾癌不同于散发性肾癌，有其独特的临床病理特征,这对该病诊断治疗具有一定指导价值。
【关键词】 Von Hippel-Lindau(VHL)病；肾细胞癌
Von Hippel-Lindau(VHL)病是一种常染色体显性遗传的涉及多个系统的肿瘤综合征。VHL病肾癌属于遗传性肾癌，其发生率约占全部肾癌的1.6%［1］。与散发性肾癌相比，具有独特的临床特点。现对我们收集的28例VHL病肾癌患者的临床表型特点进行分析。
1 资料与方法
1.1 研究对象 VHL病临床诊断标准［2］：①对于家族中有视网膜血管瘤或中枢神经系统成血管瘤遗传病史者，只要存在视网膜血管瘤、中枢神经系统成血管瘤或实质性脏器损害(肾癌、胰腺多发性囊肿或肿瘤、嗜铬细胞瘤、附睾乳头状囊腺瘤)中的任何一个，即可诊断；②对于无家族史的散发性患者必须具备两个以上(含两个)血管瘤或一个血管瘤和一个实质性脏器肿瘤才可诊断。对于不符合VHL病临床诊断标准者需基因检测证实。美国国家癌症研究所将该病在临床上分为两类：Ⅰ型(不伴有嗜铬细胞瘤)和Ⅱ型(伴有嗜铬细胞瘤)。根据是否伴有肾癌将Ⅱ型进一步分为ⅡA(不伴有肾癌)、ⅡB(伴有肾癌)和ⅡC(只有嗜铬细胞瘤)。近年来我们共收集了27个VHL病家系，94例患者，其中28例合并肾癌。
1.2 方法
1.2.1 家系调查 根据病历资料发现先证者，详细询问家族史，查找其家族中其他患者(以一级亲属为主)。建立登记档案。采用系谱分析方法确认其遗传方式。
1.2.2 设立VHL肾癌组和散发性肾癌组 VHL肾癌组28例。所有VHL肾癌均经腹部CT或MRI检查确诊，部分经病理证实。脑部脊髓CT或MRI检查、24 h尿3-甲氧基-4-羟基杏仁酸(VMA)检测、眼底镜检查明确患者是否合并肾外损害。散发性肾癌组115例。在性别构成、肾癌初诊年龄、肿瘤部位类型、同时或异时癌、肿瘤的组织病理类型分级、是否合并肾囊肿等方面进行两组间比较研究。
1.2.3 统计学处理 采用SAS 6.12软件进行统计学处理。VHL肾癌组和散发性肾癌组间差异的比较采用t检验或χ2检验。
2 结 果
在27个VHL病家系中，26个家系均符合VHL病临床诊断标准(24个有明确家族史，3个无明确家族史)，另有1个家系无家族史且不符合VHL病临床诊断标准后经基因检测证实。本组中23个Ⅰ型家系、1个ⅡA型家系、3个ⅡB型家系。根据系谱分析，该病符合常染色体显性遗传的特点。
28例VHL肾癌中，男16例、女12例，男女比例约1.3∶1，年龄30-60岁。就诊原因：偶发肾癌10例、家系调查15例、腹痛1例和腰部不适2例。双肾癌15例(53.6%)、多灶性肾癌16例(57.1%)、伴双侧多发肾囊肿20例(71.4%)。除1例患者外，其他均合并肾外表现，其中中枢系统血管母细胞瘤15例、视网膜血管瘤7例、胰腺多发囊肿18例、胰腺肿瘤囊肿1例、肾上腺嗜铬细胞瘤2例、附睾囊腺瘤3例。VHL病肾癌组和散发性肾癌组平均初诊年龄分别为44.6岁和59.6岁，两组有显著性差异(P<0.05)；VHL病肾癌组50岁以前患病者比例78.6%高于散发性肾癌组30.4%(P<0.05)。VHL病肾癌组中双肾癌和单侧多灶性肾癌的比例分别为57.1%和53.6%，明显高于散发性肾癌组1.74%和0.87%(P<0.001)。VHL病肾癌组中伴双肾多发囊肿的比例(71.4%)明显高于散发性肾癌组(0.87%，P<0.001)。
28例VHL肾癌患者中24例接受肾脏手术并有病理学资料。共切除87个实质性肿瘤。术后病理证实透明细胞癌86个，Fuhrman分级Ⅰ级73个、Ⅱ级12个、Ⅲ级1个。钙化结节1个。TNM分期ⅠA期、ⅠB期、Ⅱ期、Ⅲ期分别为8例、7例、8例和1例。12个直径0.5-1.5 cm的肿瘤术前未发现。72枚可疑囊肿行病理检查，其中单纯囊肿68枚，不典型囊肿4枚。随访时间2个月-18年，27例存活，1例死亡，5例复发。随访115例散发性肾癌患者12个月至6年，6例失访，98例存活，11例死亡，1例局部复发。与散发性肾癌组相比，VHL病肾癌组分级高的肿瘤比例明显低于散发性肾癌组(1.16% vs. 12.6%，P<0.05)。资料总结见表1。表1 VHL肾癌组与散发性肾癌组患者的临床和病理特征比较
3 讨 论
国外统计资料显示VHL病中肾癌发生率为24%-45%［3］。我们曾报道国人一大VHL家系，该家系中肾癌发生率为56%［4］。在本研究中我们报道了目前最大一组中国人VHL病家系资料，其肾癌发生率为29.8%，与国外报道的VHL病肾癌发生率基本相同。同时我们发现不同家系之间肾癌发生率存在较大差异，这可能与不同VHL基因突变有关。
与散发性肾癌相比，VHL病肾癌有以下特点［1,3］：肿瘤发生年龄早，通常早25年；常为多灶性和双侧发生，可为同时双肾癌或异时双肾癌；多伴肾脏囊肿且为双侧多发性；病理为透明细胞癌且分级低，预后好。我们的研究结果与国外研究相似。本组数据显示，VHL病肾癌组患者发病年龄较早，平均初诊年龄为44.6岁；而散发性肾癌组平均初诊年龄为59.6岁。VHL病肾癌组中双肾癌、单侧多灶性肾癌及肾癌伴双肾多发囊肿的比例明显高于散发组(P<0.001)。本组中VHL病肾癌组在TNM分期上与散发肾癌组无差异，但在Fuhrman上分级较低。除了上述特点外，VHL病肾癌常合并肾外表现，如中枢系统血管母细胞瘤、视网膜血管瘤、胰腺肿瘤多发囊肿、肾上腺嗜铬细胞瘤等。本组中大约78.6%的VHL病肾癌患者合并中枢系统血管母细胞瘤或视网膜血管瘤，64.2%合并胰腺多发性囊肿。这些特点对VHL病肾癌的诊断有指导作用。我们认为双肾癌或单侧多灶性肾癌伴双侧多发性囊肿是VHL病肾癌形态学上最大的特点。临床上对于双肾癌或单侧多灶性肾癌伴双侧多发性囊肿的患者，特别是50岁以下者，要考虑VHL病。不符合临床诊断标准者需基因检测进一步排除。
病理学研究表明VHL病肾囊肿分为单纯囊肿、不典型囊肿和恶性囊肿；不典型囊肿和恶性囊肿中含有透明细胞［4］。本组未发现恶性囊肿。有研究认为囊肿是肾癌的早期表现，肾囊肿上皮细胞和肾癌细胞都存在VHL等位基因的缺失，VHL肾癌细胞和部分囊肿的上皮细胞能同时表达红细胞生成素及红细胞生成素受体［6］。然而，一组CT影像学随访资料提示VHL病中囊肿转变为肾癌是非常少见的［7］。虽然VHL病中肾癌和囊肿的关系并不完全清楚，但囊肿恶变可能性是存在的。
VHL病中有少数患者以成人型多囊肾样改变为主要表现，极易误诊。因此要注意鉴别成人型多囊肾。大约70%VHL病肾囊肿患者并发胰腺多发性囊肿，而成人型多囊肾患者中仅有9%并发胰腺囊肿且为单发多伴肝囊肿，因此合并胰腺多发性囊肿可作为鉴别点，确诊需VHL基因检测［8］。本组中1例患者影像学检查仅提示肾脏多囊肾样改变和胰腺多发性囊肿，过去6年在外院误诊为成人型多囊肾，后经我们开展家系调查和VHL基因分析后确诊；3个月前该患者又因行走不便，经MRI检查发现小脑血管母细胞瘤。
VHL病肾癌与散发性肾癌在治疗原则上有所不同。散发性肾癌普遍采用根治切除，对直径小于4 cm的肿瘤，可选择保留肾单位手术。由于VHL病肾癌多为双侧同时性或异时性肾癌且为透明细胞癌分级低，因此保留肾单位手术是VHL病肾癌治疗的首选方法［9-10］。Goldfarb等［10］总结65例VHL病肾癌手术治疗，其中75%为保留肾单位手术，5年和10年生存率分别为100%和81%。本组中2例早期的异时性肾癌患者，初次治疗时被误诊为散发性肾癌而行肾癌根治术，这给数年后对侧肾癌的治疗带来了很大困难。因此，VHL肾癌的治疗效果很大程度上取决于早期诊断，同时术前和术时应密切注意同时性多原发癌的存在，术后加强随访及时发现异时多原发癌。
综上所述，我们认为VHL 病是一种涉及多系统的肿瘤综合征，其肾脏损害有独特的临床病理特征。对于肾癌尤其是多灶性双侧肾癌合并肾脏多发性囊肿或胰腺多发性囊肿者，要考虑到VHL 病肾癌的可能；在诊断成人型多囊肾时要着重排除VHL 病。结合详细的病史和家族史，必要时行VHL基因检测，明确诊断。治疗中首选保留肾单位手术。术前和术时应密切注意同时性多原发癌的存在，术后加强随访及时发现异时多原发癌。对于VHL肾囊肿，仍需长期随访；对于一时难以确诊的肾实质性占位，应该首先考虑肾癌；密切随访直到证明是其他肿瘤。早期诊断VHL病对患者及其家族成员意义重大。
【参考文献】
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作者单位：上海交通大学医学院附属仁济医院泌尿外科，上海 200127