肾细胞癌数据库三年临床资料COX模型分析

【摘要】  目的 通过对同济医院肾细胞癌数据库三年临床数据的研究，探讨肾细胞癌的特征及影响其预后相关因素。方法 采用KapplanMeier法计算生存概率及应用COX模型对肾细胞癌数据库中回访数据齐全的145例性别、年龄、是否偶发、临床分期、病理分类、病理分级、手术方式、有无免疫治疗等因素作为分析因子，计算生存率，分析预后影响因素。结果 145例肾细胞癌患者存活满1年、3年分别为126例、105例，生存概率分别为86.3%、72.4%。COX回归模型提示影响肾细胞癌患者预后的主要因素依次为是否行肾癌根治手术、病理分级、有无淋巴结转移、肿瘤分期；建立肾细胞癌术后生存预测方程：h(t,X)=ho(t)exp (0.850X5+0.997X6+1.497X9-1.974X10)。结论 肾细胞癌的预后与是否行肾癌根治手术、肿瘤细胞的病理分级、有无淋巴结转移、肿瘤T分期等因素有关。

【关键词】  肾细胞癌 数据库 COX模型

　肾细胞癌是泌尿外科工作中的常见病，发病率位于泌尿系肿瘤的第2位(仅次于膀胱肿瘤)，占全身肿瘤的0.4%-3%[1]但肾细胞癌方面国内的评价多以国外的报道为依据，为获得一手资料，我们采用回顾性分析同济医院2001年11月-2004年11月间收治的206例肾细胞癌患者组成的数据库数据。对回访数据齐全的145例肾细胞癌患者进行单因素和多因素分析，评估其与预后关系，筛选出对预后有影响的因素，并对其分析，以便为今后的诊疗提供依据。

　　1  资料与方法

　　1.1  临床资料

　　1.1.1  一般情况  本数据库206例，男139例，女67例，男女比为2.07∶1；年龄16-78岁，平均(51.6±11.4)岁；左肾癌101例，右肾癌105例，左右比例1∶1.04；从首发症状到就诊时间不等，最长10年前就发现肾包块，最短的只有1d。1例4年前有睾丸肿瘤病史，1例5年前因直肠癌行根治术，1例合并脾错构瘤，1例合并有胸腺畸胎瘤，1例合并糖尿病。随访资料齐全的145例患者的男女构成比、年龄构成比、左右比等与数据库资料无显著性差异。

　　1.1.2  临床症状  数据库中首诊资料齐全的145例中，因体检而发现的无症状性肾癌(即偶发性肾癌)58例；因泌尿系统症状而就诊者85例，其中血尿58例，疼痛44例，肿块13例，排尿困难1例，其中三联征12例，二联症8例；非泌尿系症状就诊者4例，包括2例因高血压入院，2例因贫血晕厥入院者。

　　1.1.3  肿瘤的大小及临床分期  数据库中肿瘤直径1.2-17.0cm，平均6.7cm，在收集到完整分期资料的145例患者中，按2002年AJCC肾细胞癌TNM分期标准T1期78例(T1a 32例，T1b46例)，T2期18例，T3期31例(T3a24例，T3b 6例，T3c2例)，T4期18例；术前、术中及术后证实有淋巴结转移28例，远隔转移17例。

　　1.1.4  病理类型及分级  依据2004年WHO肾细胞肿瘤分类标准重新进行病理分型，同时采用高分化、中分化、低分化(未分化)的三级分类标准分级，该数据库中有130例病理数据齐全，其中透明细胞癌104例，乳头状肾细胞癌5例，嫌色细胞癌12例，嫌色细胞癌伴肉瘤样变2例，多房性囊性肾细胞癌4例，集合管癌1例，未能分类的肾细胞癌2例。

　　1.1.5  治疗情况  数据库中182例治疗资料完整的病例中，因各种原因放弃手术治疗25例，99例行开放式肾癌根治术，其中6例合并行癌栓清除，42例行腹腔镜下肾癌根治术，6例行腹腔镜下保留肾单位手术，1例行开放式保留肾单位手术，6例行开放式姑息性肾切除，1例行腹腔镜下姑息式肾切除，1例因肿瘤巨大且广泛转移但出血症状明显行射频微波消融术，1例行介入栓塞治疗。有91 例患者在术后行免疫治疗，其中单用α干扰素52例，20例行IL2+α干扰素，19例行胸腺肽治疗。

　　1.1.6  随访情况  随访方法包括设计术后随访表(包括生存情况，术后影像学复查及相关辅助检查)，利用书信、电话、电子邮件对全部患者进行随访。最终145例获得回访，61例失访，失访率为27%。截止2006年12月20日，随访期间有47例死亡，其中31例死于肺肝转移，13例死于肺骨转移，3例死于其他原因。1年生存率为86.3%，3年生存率为72.4%；术后1年生存率为94.8% ，3年生存率为79%。

　　1.2  方法  先利用KapplanMeier法计算肾细胞癌患者满1、3年的生存概率。再根据相关性研究报告，将可能影响肾细胞癌预后的相关因素13项因子作为自变量因子进行编码(表1)。对回访数据齐全的145例患者相应的数据输入计算机，采用SPSS10.0软件，应用COX模型分析影响肾细胞癌预后的主要因素。模型结构为h(t, X)=ho(t) exp (β1X1+β2X2+…+βp Xp)，采用Forward stepwise方法筛选对生存时间有显著影响的因素和建立较优模型，进入模型和从模型中剔除变量的水平定为0.05。

　　表1  肾细胞癌预后的COX回归分析自变量分类（略）

　　2  结果

　　2.1  生存率情况  按KapplanMeier法计算，145例肾细胞癌患者满1、3年生存率分别为86.3%、72.4%。对生存曲线的分析如图1。

　　图1  145例肾细胞癌患者的KapplanMeier生存曲线分析（略）

　　2.2  Cox模型分析  在α=0.05水平上，多因素Cox模型选入4个指标(表2)，由此建立肾癌患者生存因素回归模型：h(t, X)=ho(t)exp(0.850X5+0.997X6+1.497X9-1.974X10)，对数似然比检验χ2=246.15，自由度13，P<0.01。可见影响肾细胞癌患者预后的主要因素依次为是否行肾癌根治手术、病理分级、有无淋巴结转移、肿瘤T分期(表2)。

　　表2  影响肾细胞癌患者预后COX模型分析显著的指标（略）

　　3  讨论
   
　　肾细胞癌由于早期无明显症状，待出现症状后，约60%的患者已到了晚期，自然病程3年存活率低于5%，平均存活时间仅为3-33个月。由于预后差，且影响肾癌预后的因素是多方面的，以往大多数文献仅对其中的某一个因素单独进行分析，有较大的局限性，因为有些因素在单因素分析中似乎与预后有关，而实际意义却不大；还有些因素仅在其他因素的共同作用下才对预后产生影响。Cox模型作为一种多因素分析方法，能定量筛选和综合分析各种预后因素的作用，克服混杂因素干扰，是确定肿瘤患者预后因素的较好方法[2]。模型结构为h(t, X)=ho(t)exp(β1X1+β2X2+…+βp Xp)，式中h(t, X)为危险度，βp为Cox模型的回归系数，是需从样本数据作出估计的参数，βk与危险度之间呈指数关系，βk为正值时，Xk为危险因子，βk为负值时，Xk为保护因子。
   
　　本数据库Cox模型分析显示尽管肾癌好发于男性，男女比例为2.07∶1，但性别对预后基本没有影响；偶发性癌在多因素分析中亦反映对预后的影响有限，这一点与大多数学者的观点一致[34]。因为偶发肾癌只是肾癌的一种临床表现形式，他并不代表早期肾癌，尽管偶发性癌在单因素χ2分析中有显著性意义，多因素分析却不明显。其实二者并不矛盾，在单因素χ2分析中没有混杂因素，且偶发性肾癌绝大多数在发现时肿块小、分期早。
   
　　在该模型中有无淋巴结转移、肿瘤的T分期是重要的危险因子。其实二者按2002年AJCC肾细胞癌TNM分期标准，肿瘤的TNM分期包括有无淋巴结转移，肿瘤的T分期，这也与国内外的文献报道肿瘤临床分期是影响肾癌预后的主要因素的观点一致[57]。这也体现了临床分期在诊治过程中的意义，早发现、早诊断、早治疗是提高肾癌疗效的关键。从回归系数来看淋巴结转移的风险大于T分期，这也与文献报道淋巴结转移者多伴有远隔或血液转移的观点一致[8]。这也从侧面解释了远隔转移没进入模型的原因。
   
　　肿瘤细胞分级也进入了Cox比例风险模型，是又一个重要的危险因子，而肿瘤的病理分类没有进入模型。分析原因这可能一方面与进入模型前变量的附值有关，因为X8中的5个分类是无序变量，且另一方面每一组织学亚型其生物学行为也从相对惰性到极具侵袭性，因此肿瘤的病理分类在进入模型前被剔除。而肿瘤细胞分级本身就反映了细胞的分化程度，直接影响预后。
   
　　在本组的多因素分析中，肾癌根治术是唯一进入模型的保护因子，而经腹腔镜手术因子被剔除模型。这一方面说明肾癌根治术仍然是现阶段治疗肾癌最有效的手段，另一方面说明经腹腔镜手术与开放手术的远期疗效无显著性差异。这也从一个侧面说明了经腹腔镜手术由于具有皮肤肌肉切开面积小，术后卧床时间短，创伤小，恢复快等优点，因此已成为泌尿外科的一大热点。至于保留肾单位手术被剔除模型未显示出显著性，分析其原因可能与重视不够有关。现阶段绝大多数患者并且有一些泌外医生因为肾肿瘤生长的多中心性及存在一定的复发率不接受此术式，导致部分患者可能被忽略或遗漏，因而出现因素作用的降低和因素作用的转移而致。
   
　　免疫治疗未能最后进入模型，原因是多方面的。首先无论是白介素还是α干扰素总的反应率不佳，只15%-20%[910]；其次不良反应率高达60%-90%，毒副作用大，导致部分患者难以坚持，影响了预后的分析。
   
　　由于本组病例是2001年11月-2004年11月间收治的患者，观察疗效的时间不足5年，因此不便于作生存预测模型的可靠分析；同时选入Cox 模型的因子是统计学上的有关因子，不一定与生存有因果关系，而未选入模型的因子(如肝肾功能等)不一定是无关因子，所以本研究的回归模型是否为最优模型, 还有待进一步研究。我们也将进一步跟踪观察和研究。

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　　(编辑 刘 华)

作者单位：武汉科技大学附属汉阳医院泌尿外科，湖北武汉 430050