脑利尿钠肽与早期糖尿病肾病的关系

    ［摘要］  目的  探讨血清脑利尿钠肽（BNP）与早期糖尿病肾病（DN）的关系及其临床意义。方法  随机选择非肥胖2型糖尿病病人64例，按尿微量清蛋白排泄率（UAER）分为早期DN组（DN+组，UAER 20~200 μg/min，30例）和非DN组（DN-组，UAER<20 μg/min，34例）；健康成人30例作为对照（CON）组。应用酶联免疫吸附法(ELISA)测定各组血清BNP水平。结果  DN-组血清BNP的水平明显高于CON组（F=6.82, q=4.30, P<0.01），DN+组血清BNP的水平高于DN-组(q=4.80, P<0.01)；且与UAER呈明显的正相关(r=0.85,P<0.01)。结论  早期DN病人血清BNP水平显著升高, 可能在DN的发生、发展过程中起重要作用。

　　［关键词］  脑利尿钠肽；糖尿病, 非胰岛素依赖型；糖尿病肾病；清蛋白尿
　　
　　RELATIONSHIP BETWEEN SERUM BRAIN NATRIURETIC PEPTIDE AND EARLYSTAGE DIABETIC NEPHROPATHY

　　XU QIAN,  SHANG YONGFANG,  YUAN YING,   et al

　　(Department of Endocrinology,  The Second Affiliated Hospital of Qingdao University Medical College,  Qingdao 266042,  China)
 
　　［ABSTRACT］ObjectiveTo investigate the relationship between the serum brain natriuretic peptide （BNP） and earlystage diabetic nephropathy,  and to analyze its clinical significance. MethodsSixtyfour patients with nonobese type 2 diabetes mellitus and 30 normal controls were studied. According to urinary albumin excretion rate (UAER),  the 64 patients were divided into two groups,  one with microalbuminuria (DN+) and the other with normoalbuminuria (DN-). The serum levels of BNP were measured with competitive Enzyme Immunoassay kit.ResultsThe serum levels of BNP were significantly higher (F=6.82,  q=4.30,  P<0.01) in all the patients than those of normal subjects. The blood concentrations of BNP were significantly increased with microalbuminuria,  compared with those with normoalbuminuria (F=6.82,  q=4.80,  P<0.01). The serum levels of BNP were positively and significantly correlated with UAER (r=0.85, P<0.01) in diabetic nephropathy.ConclusionThe serum levels of BNP were significantly increased in patients with early　stage diabetic nephropathy,  which probably play an important role in the occurrence and development of this disease.

　　［KEY WORDS］brain natriuretic peptide; diabetes mellitus,  noninsulindependent；diabetic nephropathy；albuminuria
   
　　脑利尿钠肽（BNP）是继心钠素（ANP）后利钠肽系统的又一成员，由于它首先是由SUDOH等［1］于1988年从猪脑分离出来而得名, 实际上它是一种主要由心室合成、分泌的心脏激素［2］。BNP主要有利钠和扩血管的作用。本研究旨在探讨BNP与早期糖尿病肾病(DN)的关系。

　　1  对象与方法

　　1.1  对象与分组

　　2型糖尿病（DM）组为选自青岛大学医学院第二附属医院内分泌科住院及门诊病人。所有入选的病人糖尿病病程5~10年，口服降糖药，未服用肾素血管紧张素转换酶抑制剂及其受体阻断剂。血压<18/11 kPa。糖尿病诊断参照1999年WHO关于糖尿病诊断和分型标准。根据24 h尿微量清蛋白排泄率（UAER）分为两个亚组：①早期糖尿病肾病（DN+）组30例，男14例，女16例；年龄42~70岁，平均（58.2±7.6）岁；病程5~10年，平均（7.52±1.69）年。6个月内连续2次UAER为20~200 μg/min, 且血肌酐（Cr）<120 μmol/L, 并排除由心脏、肝脏、其他全身疾病或原发泌尿系统疾病及应用影响肾功能药物引起微量清蛋白尿者。②非DN（DN-）组34例，男18例，女16例；年龄40~72岁，平均（58.0±8.1）岁；病程5~10年，平均（7.49±1.58）年。6个月内连续2次UAER为<20 μg/min, 且血清Cr<120 μmol/L。正常对照（CON）组为体检健康成人, 共30例，男17例，女13例；年龄40~68岁，平均（57.4±6.7）岁。经检查除外糖尿病、冠心病、高血压、高脂血症，肺心病、肾脏疾病等。

　　1.2  检测方法

　　受试者于隔夜空腹抽静脉血2 mL加入试管，室温静置30 min，3 000 r/min离心15 min分离血清。应用酶联免疫吸附法(ELISA)测定血清BNP水平。留取24 h尿，二甲苯防腐，离心，收集上清液，置于试管。应用免疫散射比浊法测定UAER。

　　1.3  统计学处理

　　采用单因素方差分析。

　　2  结果

　　2.1  各组血清BNP水平变化

　　CON组、DN-组、DN+组BNP水平分别为（32.87±14.50）、（76.47±20.88）、（160.23±25.41）ng/L。DN-组血清BNP的水平明显高于CON组（F=6.82, q=4.30，P<0.01），DN+组血清BNP的水平明显高于DN-组（q=4.80, P<0.01）。

　　2.2  血清BNP与UAER的相关性

　　DN+组血清BNP水平与UAER呈正相关（r=0.85，P<0.01）。

　　3  讨论

　　DN是DM最严重和最常见的慢性并发症之一。一般认为，持续的高糖血症、高血压及漫长的病程是DN的独立危险因素。DN的发生是多因素共同作用的结果，除遗传因素外，血压、血糖、HbA1c、TC及血管紧张素Ⅱ等的升高与DN发生有关。

　　本文检测了早期DN病人血清BNP水平，研究显示, 有微量清蛋白尿的DM病人血清BNP的水平明显高于无蛋白尿的DM病人，而后者亦高于正常人；血清BNP的水平在早期DN病人中与UAER呈明显的正相关，与国外报道一致［3］，进一步证明早期DN病人尿中BNP水平升高。

　　正常蛋白尿DM病人血清BNP水平升高的原因目前不清楚。国外研究显示, BNP水平与肾素活性及醛固酮水平呈负相关，BNP抑制肾素和醛固酮分泌［3］，可能是DM病人血中BNP升高的原因。

　　血清BNP水平在早期DN病人中升高的机制可能为利尿钠肽受体A（NPRA）作用下调所致。YOSHIMOTO等［4］研究显示, DM鼠肾脏ANP的mRNA表达水平增强，从而使ANP水平升高，且SECHI等［5］在研究DM鼠中显示, 具有生物活性的NPRA的数量减少，肾脏对ANP的反应下降。YANO等［6］报道，在血压正常的2型DM病人中ANP与BNP水平呈明显正相关。BNP的生物活性亦由NPRA介导，因此，DN病人中血清BNP水平的增高可能是由于NPRA作用下调所致。

　　目前BNP和微量清蛋白尿的关系不清楚。研究显示, ANP和BNP能增加DM病人尿清蛋白和尿α1微球蛋白的分泌，而不增加正常人尿清蛋白和尿α1微球蛋白的分泌［2］。有学者研究鼠肾脏和狗肾小球显示, ANP对肾小球的入球小动脉产生舒张作用，而对出球小动脉产生收缩作用，从而增加肾小球的压力［7，8］。糖尿病肾病时存在肾小球结构的异常，改变了肾小球蛋白滤过膜表面的电荷屏障及孔径的大小。静脉输注ANP和BNP使DM病人清蛋白分泌增加，可能由于肾小球结构和压力的异常改变所致。

　　BNP还具有抑制肾素血管紧张素醛固酮系统(RAAS)的作用。在DN病人中，由于BNP在肾组织受体的数量减少及NPRA作用下调，当超过生理代偿时，BNP对肾脏局部RAAS的抑制作用减弱，血管紧张素Ⅱ生成增多，直接或间接诱发细胞因子介导的肾小球硬化［9］。血管紧张素Ⅱ不仅能刺激肾小球细胞合成细胞外基质，还能刺激纤溶酶原激活剂抑制物生成，故能使纤溶酶原转换成纤溶酶减少，进而使金属基质蛋白酶产生减少，参与了肾小球的硬化。因此，BNP在DN的发生、发展中可能起着一定的作用。

　　目前微量清蛋白尿是诊断早期DN及临床分期的标志物，但也受许多因素影响，因此, 临床还需要其他的标志物。本研究表明，在早期DN病人中，血清BNP与UAER呈明显的正相关，测定血清BNP水平可能成为评估DM并发肾脏疾病的辅助手段。

　　［参考文献］

　　［1］SUDOH T,  KANGAWA K,  MINAMINO N,  et al. Natriuretic peptide in porcine brain   ［J］.Nature, 1998,322:78.

　　［2］PRASAD N,  CLARKSON P B M,  MACDONALD T M,  et al.Atrial natriuretic peptide increases urinary albumin excretion in men with type Ⅰ diabetes mellitus and established microalbuminuria［J］. Diabet Med, 1998,15:678.

　　［3］YANO Y,  KATSUKI A,  GABAZZA E C, et al. Plasma levels of brain natriuretic peptide are correlated with rennin activity in normotensive type 2 diabetic patients［J］.Diabetes Care, 2000,23(12):1853.
 
　　［4］YOSHIMOTO T,  NARUSE M,  NARUSE K,  et al. Vascular action of circulating and local natriuretic peptide systems is potentiated in obese/hyperglycemic and hypertensive rats［J］. Endocrinology, 1996,137:5552.

　　［5］SECHI L A,  VALENTIN J P,  GRIFFIN C A,  et al. Receptors for atrial natriuretic peptide are decreased in the kidney of rats with streptozotocininduced diabetes mellitus［J］. J Clin Invest, 1999,95:2451.

　　［6］YANO Y,  KATSUKI A,  GABAZZA E C, et al. Plasma brain natriuretic peptide levels in normotensive noninsulindependent diabetic patients with microalbuminuria［J］. J Clin Endocrinol Metab, 1999,84:2353.

　　［7］MARINGREZ M,  FLEMING J T,  STEINHAUSEN M. Atrial natriuretic peptide causes preglomerular vasodilation and postglomerular vasoconstriction in rat kidney［J］. Nature, 1999,324:473.

　　［8］FREID T A,  MCCOY R N,  OSGOOD R W,  et al. Effect of atriopeptin Ⅱon determinants of glomerular filtration rate in the vitro perfused dog glomerulus［J］. Am J Physiol,  1986,250:F1119.

　　［9］郑芬萍，李红. 血管紧张素Ⅱ与糖尿病肾病的关系［J］.国外医学： 内分泌学分册， 2002，22（1）：19.

　　（本文编辑  厉建强）

　　［作者简介］徐倩（1969），女，硕士，副主任医师。

　　（青岛大学医学院第二附属医院内分泌科，山东 青岛  266042；青岛大学医学院附属医院内分泌科）