药物性肝病35例临床分析

　　［关键词］肝炎，中毒性;诊断;治疗

　　药物性肝病（DILD）是指由于药物或（和）其代谢产物引  起的肝脏损害。可以发生在以往没有肝病史的健康者或原  来就有严重疾病的病人，在使用某种药物后发生程度不同的  肝脏损害，均称药物性肝病，其表现与人类各种肝病的表现  相同，可以表现为肝细胞坏死、胆汁淤积、细胞内微脂滴沉积  或慢性肝炎、肝硬化等。近年来随着临床应用药物的种类不  断增加，DILD的发生率也逐年增加;由于其临床表现和实验  室检查复杂多变且无特异性，容易致漏诊和误诊。我们采用  回顾性调查方法，对我科1997年6月～2004年10月确诊的  35例DILD进行临床分析，旨在使临床医师对DILD有足够  的认识，及时做出正确的诊断和治疗。   

　　1 临床资料   

　　1.1 一般资料  

　　35例病人中，男19例，女16例;年龄18～76岁，平均  （47.8±7.5）岁。本组病例符合下列诊断标准:①服药后，大多于1～4周内出现肝损害表现，但也可于数月后才出现肝  病的表现，少数潜伏期可更长。②初发症状可有发热、皮疹、瘙痒和黄疸等。③发病初期外周血嗜酸性粒细胞大于6%  或白细胞增加。④有肝内胆汁淤积或肝实质细胞损害的病理和临床特点。⑤巨噬细胞或淋巴细胞转化实验阳性。⑥  HBsAg、抗-HBc、抗HAV-IgM、抗HCV、抗HDV和抗HEV  阴性。⑦偶然再次给药后可发生肝损害。如有①，加上②～  ⑦中的任何2条，即可考虑为DILD  ［1］。   

　　1.2 药物引起肝损害的时间和药物种类  

　　1～2周发病19例，3～4周发病7例，5～8周发病6例，  超过8周发病3例。引起DILD的药物种类有中药（40.0% ），抗生素类药（17.1%），解热镇痛类药（11.4%），抗  结核类药（14.3%），抗甲状腺类药（5.7%），抗真菌类药（2.9%），抗肿瘤类药（2.9%），激素类药（2.9%）及镇静催眠类药（2.9%）。其中中药类包括雷公藤2例及复方中药汤剂和复方中成药12例。抗生素类药包括甲硝唑1例，氧氟沙星2例，阿莫西林2例，复方磺胺甲哑恶 唑1例。解热镇痛类  药包括对乙酰氨基酚3例和索米痛片1例。抗结核类药包  括异烟肼、利福平、吡嗪酰胺联合应用3例，异烟肼、利福平、乙胺丁醇和链霉素联合应用2例。抗甲状腺类药为他巴唑2例。   

　　1.3 临床表现及辅助检查 
 
　　按ZAKIM标准分为3型:肝细胞损害型15例，胆汁淤  积型9例，混合型11例。临床表现有纳差（62.9%）、腹胀  （48.0%）、腹泻（15.2%）、发热（12.0%）、恶心（28.5%）、乏力（40%）、黄疸（57.1%）、皮肤瘙痒（20.0%）、出血倾向  （11.4% ）等;皮肤巩膜黄染（66.6%）、肝大（22.9%）、肝区叩  痛（17.1%）、皮疹（25.8%）、出血倾向（5.7%）。谷丙转氨酶（ALT）升高31例，谷草转氨酶（AST）升高32例，总胆红素（TbiL）升高22例，TbiL/DbiL>0.6 9例，碱性磷酸酶  （ALP）升高14例，γ-谷氨酰氨基转肽酶（GGT）升高30例，凝血时间异常13例。34例甲、乙、丙、丁、戊及庚型肝炎病原学检查均为阴性，1例为乙肝病毒慢性携带者。腹部B超  检查显示肝脏呈细密点状增强回声者8例，脾大者4例，脂肪肝6例。  

　　1.4 治疗方法及转归  

　　停用有关或可疑药物。适当休息，加强营养。给予高蛋白、高糖、低脂饮食，补充维生素C、B和E。应用还原型谷胱  甘肽以补充肝内巯基，以利药物的生物转化。明显黄疸者予以思美泰，以加快胆酸的转运。35例病人中，29例病情较快好转，治愈12例，好转20例，自动出院2例，1例因并发亚急性重症肝炎，肝功能急剧恶化，抢救无效死亡。

　　2 讨  论  

　　目前已知超过600种药物可引起DILD。国外报道DILD可占所有黄疸住院病人的2%～5% ［2］。药物在肝脏内进行代谢，通过肝细胞光面内质网上的微粒体内一系列的药物代谢酶（包括细胞色素P450，单胺氧化酶，细胞色素C还原酶等）以及胞浆中的辅酶Ⅱ，经过氧化或还原或水解形  成相应的中间代谢产物，再与葡萄糖醛酸或其他氨基酸结合，形成水溶性的最终产物，排出体外。最终代谢产物相对分子质量大于200的经胆系从肠道排出，其余从肾脏排出 ［3］ 。DILD的发病机制是通过改变肝细胞膜的物理和化学  特性，抑制细胞膜上的Na+-K+-ATP酶，干扰肝细胞的摄取过程，破坏细胞骨架功能，在胆汁中形成不可溶性的复合物  等途径直接导致肝损伤;也可选择性破坏细胞成分，与关键分子共价结合，干扰特殊代谢途径，间接引起肝损伤［4］。肝细胞损害是DILD的主要表现，主要由中间代谢产物引起。药物代谢酶的化学反应激活了结构稳定的药物，形成亲电子  的中间代谢产物，与肝细胞内的大分子（DNA、RNA）共价结  合引起肝细胞坏死。这类药物有非甾体类消炎药等。另一  途径是由P450氧化反应产生的自由基，与细胞膜上的蛋白  质或非饱和脂肪酸共价结合，产生脂质过氧化物引起细胞膜  损伤。这两条途径均引起Ca2+自稳机制的破坏，膜泵衰竭，线粒体功能抑制，细胞骨架的破坏，最终导致细胞死亡，如嘧  啶类药物。肝内胆汁淤积是由于肝细胞分泌胆汁功能受到  药物及其代谢产物的影响，不能将胆汁排出，或由于胆小管内胆汁流速减慢以及免疫反应引起小叶间胆管进行性的破 坏和减少，胆汁在肝内聚集的结果［5］。DILD的临床表现和实验室检查常无特异性，易被误诊  为病毒性肝炎或其他引起黄疸和肝功损害的肝胆疾病。我  国人群中乙肝病毒携带者众多，若发生药物性肝病被误诊为  病毒性肝炎，从而延误诊断和治疗。现多认为中药不良反应小，但由于某些中草药中某些成分的药理作用及副作用尚不明了，其可能造成的肝脏损害亦不能忽视，尤其在长期用药时。本组资料亦显示，中药所致肝损害居首位，应引起足够重视。DILD的主要治疗措施是及时停药和尽早诊断，多数预后较好。但对于有慢性基础性疾病，尤其有肝脏基础疾病病人病情发展快，应早期作出诊断，以免延误病情。DILD重  在预防，病人在药物治疗期间，特别是使用一种新药时，临床医师应充分了解药物的副作用，定期监测肝功能。   
       
　　［参考文献］   

　　［1］RYAN M， DESMOND P. Liver toxicity .Could this be a drug   reaction［J］? Aust Fam Physician， 2001，30:427.  

　　［2］FARRELL G C. Drugs and steatohepatitis［J］. Semin Liver   Dis， 2002，22:185.  

　　［3］CHOWDHURY A， SANTRA A， KUNDU S， et al. Induction   of oxidative stress in antitubercular drug-induced hepatotoxicity  ［J］. Indian J Gastroenterol， 2001，20:97.  
　　［4］HUANG Y S， CHERN H D， SU W J， et al. Polymorphism of   the N-acety-ltransferase 2 gene as a susceptibility risk factor for   antituberculosis drug-induced hepatitis［J］. Hepatology，2002，35: 883.  

　　［5］NAKANUMA Y， TSUNEYAMA K， HARADA K. Patholo-  gy and pathogenesis of intrahepatic bile duct loss［J］. J Hepa-  tobiliary Pancreat Surg， 2001，8:303.  

　　（青岛大学医学院附属医院消化内科，山东 青岛 266003）