左旋门冬酰胺酶对急性淋巴细胞性白血病病儿凝血功能的影响及处理对策

【摘要】  目的 探讨左旋门冬酰胺酶（LASP）对急性淋巴细胞性白血病（ALL）病儿凝血功能的影响及处理对策。方法 对68例急性淋巴细胞白血病病儿分别于使用LASP前后对血浆凝血酶原时间（PT）、活化部分凝血活酶时间（APTT）、抗凝血酶（AT）、纤维蛋白原（Fg）及D二聚体进行检测。结果 LASP治疗8 d后，所有病儿均出现血浆PT及APTT延长，Fg及 AT活性降低、D二聚体升高，与LASP治疗前相比较，有显著性差异(t=3.67～20.44,P<0.05、0.01)。采取特殊干预措施，可以帮助提高临床治疗效果。结论 LASP可引起ALL病儿的凝血异常，对其可能引发出血、血栓形成进行干预是有效的。

【关键词】  左旋门冬酰胺酶；白血病,淋巴细胞,急性；血液凝固障碍

　　THE EFFECT OF LASP ON COAGULATION FUNCTION AND ITS MANAGEMENT IN CHILDREN WITH ACUTE LYMPHOBLASTIC LEUKEMIA

　　CHEN LEI, ZHANG LIPING, CHENG YONGHONG, et al
　　(Injection Room,Department of Pediatrics, The  Affiliated Hospital of Qingdao University Medical College, Qingdao 266003, China);

　　［ABSTRACT］ Objective To discuss the effect of Lasparaginase (LASP) on coagulation function and its management in children with acute lymphoblastic leukemia (ALL). Methods Prothrombin time (PT), activated partial thromboplastin time (APTT), antithrombin (AT), fibrinogen (Fg), and Ddimer were detected before and during treatment by LASP in 98 children with ALL. Results Eight days after LASP therapy, all the children showed prolonged PT and APTT, decreased activity of Fg and AT, and high level of Ddimer, the parameters above were significantly different as compared with that before therapy (t=3.67-20.44;P<0.05,0.01). Special intervention can improve the treatment. Conclusion LASP may cause abnormal coagulation function in ALL children, intervention is effective to prevent possible bleeding and throm.

    ［KEY WORDS］  Lasparaginase; Leukemia, lymphocytic, acute; Blood coagulation disorders

    左旋门冬酰胺酶（LASP）已成为急性淋巴细胞性白血病（ALL）病儿诱导缓解和强化治疗的必用药。有文献报道，LASP对出凝血机制的影响具有双重性，不但影响凝血机制，对抗凝血系统也有影响，从而易导致出血、血栓形成和弥漫性血管内凝血[1]。白血病病儿在治疗前既不能预先补充凝血因子或应用止血及抗纤溶等治疗，也不能预先应用抗凝血酶替代疗法，应根据病情密切观察、定时检测。本研究应用LASP治疗儿童ALL病儿68例，现将对其凝血功能的影响及干预效果报告如下。

　　1  资料与方法

　　1.1  一般资料

    2003年6月～2005年12月，我院住院ALL病儿68例，均符合血液病诊断及疗效标准[2]，其中男42例，年龄3～12岁，平均年龄7.5岁；女26例，年龄4～9岁，平均年龄6.5岁。所有病儿化疗前没有使用凝血药物，肝功能正常，凝血常规及D二聚体水平均在正常范围内。

　　1.2  化疗方法

    所有病儿采用完全相同的标准VDLD化疗方案化疗[3]，化疗同时给予保肝治疗，当凝血异常时，输注新鲜冷冻血浆治疗。

　　1.3  凝血指标检测方法

    所有病儿均在用LASP治疗前，清晨取空腹静脉血1.8 mL，加入38 g/L枸橼酸钠0.2 mL抗凝，3 000 r/min 离心10 min分离血浆。采用全自动血凝分析仪分别测定血浆凝血酶原时间（PT）、活化部分凝血活酶时间（APTT）、抗凝血酶（AT）、纤维蛋白原（Fg）及D二聚体，所有标本均在2 h内测定完毕。应用LASP治疗8 d后，用同样的方法测定其相关指标。

　　1.4  干预措施

    在病儿的化疗过程中，均配合饮食护理、心理护理、加强出血的预防及凝血指标监测，所有病儿均住非感染房间或层流室，严格探陪制度，保持空气清新流通以预防感染。 为防止地塞米松可能引起的胃应急性溃疡，诱发和加重出血，所有病儿化疗前均先用黏膜保护剂（甲氰咪呱）和止吐药物。另外，还给病儿输注新鲜冷冻血浆，以及时补充血浆蛋白和凝血因子，避免出血的发生。

　　2  结果

　　2.1  凝血指标检测

    用药后上述指标均发生了明显改变，与用药前比较差异有显著意义(t=3.67～20.44,P<0.05、0.01)。见表1。表1  用药前后病儿血浆PT、APTT、Fg 、AT和D二聚体的变化（略）

　　2.2  干预效果

    本文68例病儿用LASP治疗后经护理干预，牙龈出血者2例；感染并DIC 者3例，其中死亡1例；球结膜出血者3例；皮肤瘀斑伴有泌尿系出血者1例；右下肢体静脉血栓伴血尿者1例。因凝血异常而引发并发症的发生率为14.7%。67病儿顺利完成化疗方案，诱导完全缓解率98%。

　　3  讨 论

    LASP是一种酶抑制剂，为一种大分子的异性蛋白，可水解门冬酰胺，使之变成门冬氨酸（Asn）和氨，因体内正常细胞可自身合成门冬酰胺，因而肿瘤细胞不能自身合成门冬酰胺，而被LASP杀灭。因此，LASP广泛用于小儿ALL的治疗，在儿童ALL化疗中具有极其重要的作用[6]。研究显示，LASP在抑制肿瘤细胞生长的同时，通过减少门冬酰胺和谷氨酰胺产量抑制机体自身蛋白的合成[7]，因血浆中的大部分凝血因子为蛋白质，因此应用LASP化疗时，机体的凝血系统会受到不同程度的影响。

    LASP可使人体蛋白的合成减少，因而导致低蛋白血症。同时，LASP可引起相关性肝脏病变。由于除钙离子和组织因子以外的凝血因子均在肝脏合成，肝功受损后可引起凝血因子的减少，导致PT、APTT延长，抗凝血酶原的合成降低，导致凝血障碍，易造成出血；肝功能合成凝血因子减少的同时，其他的功能性蛋白也会随之减少，其中纤维蛋白原的合成降低，引起纤维蛋白溶解功能障碍[1]。本文的研究结果与文献报道的结果相近。

    LASP易引起ALL病儿凝血的改变，既可使机体出现凝血障碍，出现出血倾向，又可使血液呈现高凝状态，导致血栓形成。有文献报道，LASP并发DIC的发生率7%～30%，其中往往有感染的存在[8]。ANDREW等[5] 研究显示，病儿应用LASP后血栓的发生率为1.1%～14.6%，其中65%～67%发生在中枢神经系统（33%并发出血），13%～18%为深静脉血栓；3%为肺栓塞。6%～7%的病人血栓栓塞呈反复性发作，因此造成致命的后果或永久性神经系统残疾。本文采取特殊干预措施后，因凝血异常所致并发症发生率明显下降。67例病儿顺利完成化疗方案，诱导完全缓解率98%，效果明显好于文献报道结果。

    综上所述，LASP治疗ALL病儿过程中，通过监测血凝指标及D二聚体，结合ALL病儿临床病情变化，为病情做出正确选择判断的同时采取合理有效的干预措施后，可减少因出凝血异常而导致的多种并发症的发生，提高了ALL病儿的治疗缓解率，对ALL病儿无病长期生存具有积极的意义。

【参考文献】
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　　[3]中华医学会儿科分会血液血组,中华儿科杂志编委会. 小儿急性白血病诊疗建议(第二次修订草案)[J]. 中华儿科杂志, 1999,37:305.

　　[4]崔焱. 儿科护理学[M]. 第3版.北京:人民文学出版社, 2002:236.

　　[5]ANDREW M, BROOKER L, MITCHELLL. Acquired antithrombin Ⅲ deficiency secondary to asparaginase therapy in childhood acute lymphblastic leukaemia[J]. Blood Coagul Fibrinol, 1994,5:524526.

　　[6]张文林,石太新,唐成和. 左旋门冬酰胺酶对急淋巴细胞白血病病儿凝血、抗凝血功能影响[J]. 实用儿科临床, 2004,19(5):365.

　　[7]张永红,赵新民,耿亚增. 与左旋门冬酰胺酶治疗相关的低蛋白血症[J]. 白血病, 1998,7(4):242243.

　　[8]沈迪,凌拄三. 临床出血学[M]. 第4版.北京: 北京科学技术出版社, 1996:112.

作者单位：青岛大学医学院附属医院儿科注射室，山东 青岛 266003