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【关键词】 手足口病；并发症；综述
手足口病（HFMD）是肠道病毒引起的常见传染病之一。柯萨奇病毒A16（CA16）和肠道病毒71型（EV71）是本病的主要致病原。3岁以下婴幼儿发病率最高，尤其是2岁以内最多见。每年6～8月为流行季节，传播途径主要是呼吸道，也可进食被污染的食物经口感染。本病传染性强，传播途径广，传播快，流行强度大，在短期内即可造成大流行。HFMD可引起发热和手、足、口腔等部位的皮疹及溃疡。病毒也可侵犯心、脑、肾等重要器官，引起病毒性心肌炎、病毒性脑炎、脑膜炎、肺水肿等致命性并发症，对儿童身心健康造成严重威胁。现将HFMD的并发症综述如下。
1 HFMD的病原学
柯萨奇病毒A、柯萨奇病毒B、埃可病毒68-72属于肠道病毒种，小核糖核酸病毒科。最早发现的HFMD的病原体是CA16。以后发现柯萨奇病毒A组4型、7型、9型、10型，B组1型、2型和5型等肠道病毒也可引起本病。1997年马来西亚发生的HFMD与EV-1、CA9和EV71有关。EV-7在2000年发现，亦为HFMD的病原体。ZHU等［１］报道了2003年山东HFMD的爆发人群中分离出CA19，可能通过遗传和抗原变异而导致发病的。EV71和CA16是HFMD的主要病原。CA16引起的HFMD预后较好，多为散发，极少导致HFMD的大规模暴发；而EV71型肠病毒则较凶险，更易导致严重并发症，如急性弛缓性麻痹、脑炎、无菌性脑膜炎、脊髓灰质炎、心肌炎、肝炎、新生儿败血症等［2,3］。在最近的亚太地区爆发中，EV71与神经系统的并发症有关并导致较高的死亡率［4］。感染EV71的HFMD儿童更容易并发肺水肿、肺出血和脑炎等。92%的病例发生在4岁以下的儿童［5］。EV71病毒颗粒呈二十面体对称的球形结构，无包膜和突起，直径大约24～30 nm，核酸为单股正链RNA。病毒颗粒的衣壳由60个亚单位构成，由4种衣壳蛋白（VP1～VP4）拼装成五聚体样结构。这些病毒衣壳增加了致病性，VP1是最主要的部分。4种结构蛋白中，除VP4包埋在病毒粒子外壳的内侧与病毒核心紧密连接以外，其他3种结构蛋白均暴露在病毒颗粒的表面，因而抗原决定簇基本上位于VP1～VP3上。VP1基因具有与病毒血清型完全对应的遗传多样性［6,7］。BROWN等［6］曾对113株世界各地的EV71分离株的VP1基因的核苷酸序列进行同源性分析，显示同一型内毒株间序列同源性大于92%，而不同型间毒株的同源性为78%～83%。VP1蛋白是主要的病毒中和决定因子，它直接决定病毒的抗原性。VP1在有效感染期间内大量合成，这些病毒宿主蛋白质相互作用可能参与了EV71感染性疾病和中枢并发症的发病（如弛缓性麻痹和脑炎）［3］。VP1作为EV71相对保守的衣壳结构，可调节病毒吸附和脱壳，可能成为抗肠道病毒的一种蛋白［7］。根据病毒衣壳蛋白VP1核苷酸序列的差异，可将EV71分为A、B、C 3个基因型，其中B型和C型又进一步分为B1、B2、B3、B4以及C1和C2亚型［8］。EV71型的基因组约为含7 408个核苷酸的单股正链RNA，腺嘌呤核苷酸和尿嘧啶核苷酸丰富（A+U=52.1%），病毒的的单链具有侵染性。基因组中仅有1个开放阅读框（ORF），编码含2 194个氨基酸的多聚蛋白，在其两侧分别为含746个核苷酸的5′非编码区（UTR）和含83个核苷酸的3′非编码区。在3′非编码区的末端含有1个长度可变的多聚腺苷酸尾（poly-A），而其5′末端共价结合有1个小分子量的蛋白（VPg）。编码区1A、1B、1C、1D、2A、2B、2C、3A、3B、3C、3D、3′UTR及多聚腺苷酸尾。该多聚蛋白可进一步被水解成P1、P2、P3 3个前体蛋白，P1区编码外壳蛋白的前体蛋白，经一系列的加工形成VP1、VP2、VP3及VP4 4个病毒外壳蛋白。P2和P3前体蛋白编码7个非结构蛋白（2A～2C和3A～3D），主要是蛋白水解酶及RNA聚合酶，在进化过程中高度保守。SHIH等［7］比较了1998年中国台湾地区EV71流行期间从死亡病例中分离的18株毒株，有17株分离毒株为C2亚型，仅1株为B型。自1997～2001年期间在马来西亚、新加坡、中国台湾和澳大利亚西部等地流行期间分离到2个新亚型，即B3和B4亚型，其中B3亚型为东南亚地区的流行株。B4亚型曾在新加坡（1997～1998年）和中国台湾（1998年）小规模流行，但2000年在马来西亚和新加坡大规模流行，成为流行株。1999年澳大利亚的EV71流行株来源于亚洲，因为VP1核苷酸序列测定表明，其B3亚型与1997年马来西亚流行的B3亚型的同源性高于99%，C2亚型与1998年中国台湾流行株的同源性大于98%。
2 HFMD与病毒性心肌炎
HFMD可引起心脏损害，轻者可无明显自觉症状，重者可发生心源性休克、心力衰竭，甚至猝死。在王晓华［9］报道的1 698例小儿HFMD中，病毒性心肌炎12例，男7例，女5例，年龄1～2.5岁。其中暴发型心肌炎3例，均有高热、疱疹史2～3d，后迅速出现心力衰竭、心源性休克。1例心电图示下壁心肌梗死；1例心脏听诊呈典型奔马律，心电图示完全房室分离；1例心率>200 min-1。均于入院后1～2 d内死亡。柯萨奇病毒侵犯心脏主要损害心肌或心包，前者多见于年长儿童或成人，后者则多见于新生儿和婴幼儿。徐宏等［10］报道的145例HFMD中有2例并发心肌损害。
3 HFMD中枢神经系统并发症
HFMD是病毒感染性疾病，以婴幼儿多见，经抗病毒及对症、支持治疗后预后良好，但重症病人可并发脑膜炎、脑炎、急性弛缓性瘫痪等（特别是EV71感染者），其病死率较高。重症病毒性疾病病例中91%年龄<5岁，70%并发病毒性脑炎［11］。因此，在诊疗HFMD时，应密切注意病儿有无中枢神经系统并发症临床表现，如呕吐、肌阵挛、共济失调及心动过速、血压升高等急性左心衰竭及肺水肿的临床表现。
3.1 无菌性脑膜炎由EV71引起的HFMD暴发流行中，包括1975年保加利亚、1997年马来西亚、1998年我国台湾地区暴发流行中均有并发无菌性脑膜炎的病例。EV-4与无菌性脑膜炎、脑炎、格林巴利综合征等有关［12］。EV-4主要导致无菌性脑膜炎的爆发。
3.2 脑炎1980～1981年，台湾HFMD爆发的病例中，对并发中枢神经系统并发症的16例进行了分析，9例为灰质样综合征，4例为脑炎或脑脊髓炎，1例为小脑炎，2例为无菌性脑膜炎。每例病人都有发热，5例（31%）有肌阵挛。平均的白细胞数为12 490 /μL，5例病人白细胞数>15 000 /μL。平均的脑脊液细胞数为156 /μL，CSF蛋白为570 mg/L，CSF糖为570 mg/L。2例大脑炎的病人入院后死亡［13］。感染EV71的HFMD的儿童更容易并发肺水肿、肺出血和脑炎。HUANG等［14］对1998年我国台湾地区HFMD流行期间的44例神经系统感染者进行了分析，根据神经系统受累的程度将脑干脑炎分为3级：Ⅰ级表现为肌震颤和共济失调，5%的儿童留下永久性神经系统后遗症；Ⅱ级表现为肌震颤和颅神经受累，20%的儿童留下后遗症；Ⅲ级表现为心肺功能迅速衰竭，80%的儿童死亡，存活者都留下严重的后遗症。这种分类标准对临床诊断有指导作用。
3.3 急性弛缓性麻痹EV71引起的1975年保加利亚HFMD大流行，共有705例病儿受到感染，其中149例发生了急性弛缓性瘫痪，44例死亡。EV71感染与中枢并发症如弛缓性麻痹和脑炎有关［15］。OOI等［16］报道了1997年在马来群岛沙劳越爆发的EV71相关的HFMD，由腺病毒引起的急性弛缓性麻痹病人7例。中和实验和系统进化分析法分析是腺病毒21，DNA限制性内切酶消化显示这种病毒和原型腺病毒21不同。腺病毒21可能通过损害前角细胞或臂丛或腰骶丛神经而导致急性弛缓性麻痹。这些罕见的腺病毒感染可能是EV71和腺病毒21相互作用的结果。
3.4 神经源性肺水肿（NPE）NPE就是指在没有心肺原发性疾病的情况下，由颅脑损伤或中枢神经系统其他疾病引起的肺水肿，也称之为中枢性肺水肿。临床上以急性呼吸困难和进行性低氧血症为特征，类似于急性呼吸窘迫综合征（ARDS）。但在早期仅表现为心率增快、血压升高、呼吸急促等非特异性临床表现；胸部X线检查也常无异常发现或仅有双肺纹理增粗模糊，使得早期诊断较为困难；待出现皮肤苍白湿冷和濒死感、双肺湿音、咳粉红色泡沫痰、严重低氧血症或胸部X线检查双肺大片浸润影时虽易明确诊断，则已属晚期，救治成功率很低。EV71感染引起的NPE的最早描述来自1995年美国的1个3岁女病儿，大量的病例来源于亚太地区的EV71流行。其症状为起病第1～3天内突然发生心动过速、呼吸困难、紫绀和休克，胸部X线平片显示双侧对称性非心源性肺水肿。大量尸检和组织病理学研究的证据表明，EV71引起的肺水肿是神经源性的。1998年，我国台湾地区EV71大爆发，共129 106例HFMD，其中405例为严重的中枢神经系统感染，78例死亡，死亡原因主要为由中枢神经系统感染而导致的肺水肿和肺出血（83%）［17］。WONG等［18］发现中枢神经系统内主要病变部位在脑桥组织，病理学检查可见血管周围套袖样病变及脑实质内炎症细胞浸润。而同位于脑桥内的椎体束则没有观察到上述现象。EV71首先破坏脑干组织特定的具有调节功能的结构，引起自主神经功能的紊乱，最终导致肺水肿。SHEKHAR等［19］报道了1997年7～9月马来西亚半岛的11例HFMD病儿并发了急性严重的难治性左心衰竭，3例病人无菌性脑膜炎，1例下肢瘫。尸检发现脑干脑炎，表现为中枢坏死斑点和微脓肿，没有心肌炎的组织学证据，10例检测到了EV71病毒，不明原因的神经机制导致心血管系统的变化。总之，HFMD可引起病毒性心肌炎、病毒性脑炎、脑膜炎，肺水肿等致命性并发症，临床上应预防和控制HFMD并发症的发生。
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作者单位：（青岛市妇女儿童医疗保健中心感染科，山东 青岛 266011）