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【摘要】 目的 探讨非乙醇性脂肪性肝炎（NASH)病人血清白细胞介素-6（IL-6）和高敏C反应蛋白（hsCRP）水平及其临床意义。方法 检测27例NASH病人（NASH组）、33例非乙醇性单纯性脂肪肝病人（NAFL组）及30例健康对照者（对照组）血清IL-6、hsCRP、丙氨酸氨基转移酶（ALT）、谷氨酸氨基转移酶（AST）、γ-谷氨酰转移酶（GGT）、总胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）和空腹血糖（FPG）水平，并测定收缩压及体质量指数（BMI）。结果 与对照组相比，NASH组血清hsCRP、IL-6、ALT、AST、GGT、TC、TG、FPG、BMI和收缩压水平均明显升高，差异有显著性（F=3.58～35.70，q=5.30～10.50，P<0.05、0.01）；NAFL组血清hsCRP、ALT、 AST、GGT、TC、BMI亦明显升高，差异有显著意义（q=4.24～6.69，P<0.01）。与NAFL组相比，NASH组血清IL-6、ALT、AST、GGT、TG、收缩压水平均明显升高，差异有显著意义（q=2.54～10.46，P<0.05、0.01）。结论 血清IL-6及hsCRP在NASH的诊断及鉴别诊断中有一定的临床意义。
【关键词】 非乙醇性肝脏疾病 白细胞介素-6 C反应蛋白
非乙醇性脂肪性肝病（NAFLD）是近年来在全球范围内患病率迅速增高的一种获得性代谢应激性肝损伤，包括一系列因脂肪在肝脏中堆积而诱发的疾病，其病变从单纯性非乙醇性脂肪肝(NAFL)到伴有肝细胞损伤和炎症反应的非乙醇性脂肪性肝炎（NASH），最终可发展为肝纤维化、肝硬化乃至肝细胞癌。其中，NAFL不会或极少进展为肝纤维化，而NASH多可发生肝纤维化，肝病相关死亡率高，NAFLD诊断的重要目的是区分NAFL和NASH。本文分别测定了NASH病人、NAFL病人和正常对照者外周血白细胞介素-6（IL-6）和高敏C反应蛋白（hsCRP）水平，探讨其临床意义。
1 对象和方法
1.1 研究对象
所有NAFLD病例均为2008年3～5月间青岛大学医学院附属医院体检中心以及青岛疗养院体检中心的体检者。NAFL病人33例，男12例，女21例；年龄34～59岁，平均（46.8±12.3）岁。NASH病人27例，男7例，女20例；年龄33～62岁，平均（47.5±14.1）岁。另选取30例健康者为对照组，其中男12例，女19例；年龄33～53岁，平均（43.3±10.0）岁。NAFLD诊断符合中华医学会肝脏病学分会脂肪肝和乙醇性肝病学组2006年临床诊断指南标准［１］。
1.2 方法
1.2.1 标本采集 所有被检者禁食12 h后，于次日晨8：00时，采集空腹血3 mL，加入38.4 g/L枸橼酸钠0.3 mL。血样离心后吸取血清、血浆，保存于-70 ℃冰箱，所有样本收集完后统一测定。
1.2.2 IL-6测定 采用ELISA法，应用美国R&B公司生产的人IL-6试剂盒检测。
1.2.3 hsCRP测定 应用美国德灵公司BNP全自动特种蛋白分析仪, 采用德灵公司hsCRP试剂盒，以免疫透射比浊法进行测定。
1.2.4 生化指标检测 丙氨酸氨基转移酶（ALT）、谷氨酸氨基转移酶（AST）、γ-谷氨酰转移酶（GGT）、总胆固醇（TC）、三酰甘油（TG）、空腹血糖（FPG）测定采用日本日立公司3600型全自动生化仪。
1.2.5 体质量指数(BMI)及收缩压测定 测定受检者身高(m)、体质量(kg)，计算BMI。BMI=体质量/身高2。测受检者休息15 min后的坐位收缩压。
1.3 统计方法
计量资料结果以±s表示，hsCRP、IL-6、TC、TG、BMI、收缩压数据间比较采用完全随机设计资料的方差分析，ALT、AST、GGT、FPG数据间比较使用Kroskal-Wallis H检验。相关性用简单线性相关分析。用SPSS 11.6及PPMS 1.5［2］统计学软件进行数据处理。
2 结 果
2.1 各组血清hsCRP及IL-6水平比较
与对照组相比较，NASH组、NAFL组病人血清hsCRP水平均明显升高（F=16.14，q=7.49、6.25,P<0.01）；NASH组hsCRP水平虽也高于NAFL组，但差异无统计学意义（q=1.58，P>0.05）。与对照组和NAFL组相比，NASH组血清IL-6的水平明显升高（F=7.99，q=5.64、3.30，P<0.01、0.05）；NAFL组IL-6水平高于对照组，但差异无统计学意义（q=2.54，P>0.05）。见表1。
2.2 各组生化指标和一般指标比较
与对照组相比，NASH组病人血清ALT、AST、GGT、TC、TG、BMI、FPG、收缩压水平均明显升高，差异有显著性（F=3.58～35.70，q=5.30～10.50，P<0.05、0.01）；NAFL组血清ALT、 AST、GGT、TC、BMI亦明显升高，差异有显著意义（q=4.24～6.69，P<0.01）；NAFL组血清TG、FPG、收缩压水平升高，但差异无统计学意义（q=0.19～1.34，P>0.05）。与NAFL组病人相比，NASH组血清ALT、AST、GGT、TG、收缩压水平均明显升高，差异有显著性（q=4.57～10.46，P<0.01）。见表2。
2.3 IL-6、hsCRP与各指标相关性
NAFLD病人IL-6与hsCRP、TG、TC、收缩压呈正相关（r=0.230～3.630,P<0.05）；hsCRP与BMI、收缩压、FPG呈正相关（r=0.284～0.380，P<0.05）。表1 各组血清hsCRP及IL-6比较表2 各组生化指标和一般指标比较
3 讨 论
近年来研究表明，IL-6可由单核细胞和巨噬细胞等多种细胞产生，与肝脏局部炎症反应有关，参与炎性损伤过程，加速肝细胞急性期蛋白,如hsCRP的合成［3］。IL-6可直接刺激肝细胞、储脂细胞及库普弗细胞增殖分泌胶原、层粘连蛋白和蛋白多糖, 参与肝纤维化的形成，并与肝脏的免疫生理和免疫病理密切相关，也是一个重要且敏感的炎性反应标志物［4］。部分学者认为，脂肪肝、代谢综合征（MS）之间是互为因果的关系, NAFLD可作为MS的一个组成部分，胰岛素抵抗（IR）是MS和NAFLD发病最根本原因〖5，6〗。本实验结果也显示，NAFLD病人IL-6水平与TG、收缩压呈正相关，而高TG、高收缩压均为MS组分；NASH组IL-6较对照组和NAFL组明显增高，提示IL-6在NAFL和NASH的鉴别诊断中可能有一定的临床意义，这与文献报道结果相符［7］。
hsCRP是在机体受到各种损伤或发生急慢性炎症后出现的一种反应蛋白。近年研究结果显示，肥胖者血清hsCRP 水平显著高于非肥胖者, 且与总体脂肪尤其是内脏脂肪增多有关,且常伴有IR。而内脏脂肪组织分泌的IL-6是刺激NAFLD病人肝脏合成hsCRP的主要细胞因子［8］。本实验结果显示，IL-6水平与hsCRP呈显著正相关，NAFL组血清hsCRP水平明显高于对照组，推测hsCRP测定在NAFLD诊断中可能有一定意义。实验结果还显示，hsCRP在NASH和NAFL组间差别无显著意义，提示其在NASH组和NAFL的鉴别诊断中意义不大。同时，本文结果还显示，hsCRP与BMI、收缩压、FPG有关，提示NAFLD病人hsCRP的升高还可能与MS各组分有关。齐鲁医学杂志2009年6月第24卷第3期 Med J Qilu, June 2009, Vol.24, No.30
在NAFLD病人中，尤其是NASH病人，血清转氨酶和GGT可以非常灵敏地反映肝细胞损伤状况［9］。本文结果显示，NASH组ALT、AST明显高于对照组和NAFL组,提示转氨酶升高对NASH肝脏损伤有良好的指示作用。TEKIN等［10］对一组GGT升高的亚洲病人进行研究显示，NASH病人GGT明显升高，认为NASH为GGT升高的最常见的病因之一。本文结果也提示，GGT和血清转氨酶对诊断NASH可能有一定帮助。
NAFLD与IR及其相关的MS和遗传易感性密切相关。JAMES等［11］总结了583例经肝活检确诊的NAFLD病人的临床资料显示，NAFLD好发于有肥胖、糖尿病和高脂血症的中年女性，提示肥胖、高血压、高脂血症、高胰岛素血症和糖耐量异常或者2型糖尿病单独或共同构成NAFLD的易感因素。 “二次打击”学说似可解释NAFLD复杂的发病机制［12］，二次打击主要为反应性氧化代谢产物增多，导致细胞脂质过氧化伴细胞因子、线粒体解偶联蛋白-2以及Fas配体被诱导活化，进而引起脂肪变性的肝细胞发生炎性坏死，甚至进展为肝纤维化。本实验也表明，NASH病人TG、FPG、收缩压较NAFL组和对照组明显增高，NAFLD病人BMI明显高于对照组，但该类指标特异性低。
综上所述， 血清IL-6及血清hsCRP检测在NASH的诊断及鉴别诊断中有一定的临床意义。
【参考文献】
［１］中华医学会肝病学分会脂肪肝和酒精性肝病学组. 非酒精性脂肪性肝病诊断标准［J］. 中华肝脏病杂志, 2006,14(3):162-163.
［2］周晓彬,纪新强,徐莉. PPMS统计软件的功能及其应用［J］. 青岛大学医学院学报, 2009,45(1):91-93.
［3］达炜,朱金水,陈尼维,等. 肝纤维化大鼠肝星状细胞凋亡的体内研究［J］. 世界华人消化杂志, 2002,10(8):978-979.
［4］刘术臻,郭绪晓,游力. 冠心病与瘦素、hsCRP及炎性因子的相关性［J］. 青岛大学医学院学报, 2008,44(4):305.
［5］谭德安,府伟灵,陈向大,等. 腰臀比和体重指数与非酒精性脂肪肝的相关性研究［J］. 实用预防医学, 2007(5):1406-1408.
［6］BLOOMGARDEN Z T. Definitions of the insulin resistance syndrome: the 1st World Congress on the insulin resistance syndrome［J］. Diabetes Care, 2004,27:824.
［7］ABIRU S, MIGITA K, MAEDA Y, et al. Serum cytokine and soluble cytokine receptor levels in patients with non-alcoholic steatohepatitis［J］. Liver Int, 2006,26:39-45.
［8］FORD E S. Bodymass index, diabetes, and C-reactive protein among U.S. adults［J］. Diabetes Care, 1999,22(12):1971.
［9］TSANG S W, NG W F, WU B P, et al. Predictors of fibrosis in Asian patients with non-alcoholic steatohepatitis［J］. J Gastroenterol Hepatol, 2006,21:116-121.
［10］TEKIN O, URALDI C, ISIK B, et al. Clinical importance of gamma glutamyltransferase in the Ankara-Pursaklar region of Turkey［J］. Med Gen Med, 2004,23:3.
［11］JAMES O F, DAY C. Non-alcoholic steatohepatitis (NASH): a disease of emerging identity and importance［J］. J Hepatol, 1998,29:495-501.
［12］范建高. 非酒精性脂肪性肝病〖M〗 //姚光弼. 临床肝脏病学, 上海:上海科学技术出版社, 2004:570.
作者单位：青岛大学医学院附属医院消化内科，山东 青岛 266003