来氟米特与环磷酰胺治疗HSPN效果比较

【摘要】  目的 比较来氟米特(LEF)与环磷酰胺(CTX)静脉冲击治疗肾病综合征型紫癜性肾炎(HSPN)的疗效。方法 将37例肾病综合征型HSPN病儿随机分为两组: LEF组(n=19)用糖皮质激素（激素）联合LEF治疗,CTX组(n=18)行激素联合CTX冲击治疗，观察两组疗效及治疗6、12个月时尿蛋白及血尿的变化。结果 两组临床疗效比较差异无显著性 (P>0.05)。治疗6个月时血尿缓解率LEF组高于CTX组(χ2=5.43，P＜0.05)。结论 与CTX 结合小剂量激素治疗相比较,LEF结合小剂量激素治疗肾病综合征型HSPN有相近的临床缓解率；而在缓解血尿方面,LEF较CTX更为有效。

【关键词】  来氟米特;环磷酰胺;紫癜性肾炎;肾病综合征;儿童

 LEFLUNOMIDE AND CYCLOPHOSPHAMIDE: A COMPARISON OF THEIR EFFICACY FOR HENOCHSCHONLEIN PURPURA NEPHRITIS WANG YIBING, LI QIANG, LI JING, et al (Qingdao Medical Care Center for Women and Children,Qingdao 266011, China) ; ［ABSTRACT］ Objective To compare the effects of leflunomide (LEF) and cyclophosphamide (CTX) in the treatment of HenochSchonlein purpuric nephritis (HSPN) with nephrotic syndrome. Methods Thirtyseven children with nephroticsyndrome HSPN were divided into two groups, LEF and CTX groups, in random. The patients in LEF group (19 cases) were treated with combined hormone with LEF; and those in CTX group (18 cases) treated with hormone and CTX. Proteinuria and hematuria were followed after six and 12 months of medication.  Results The clinical effects between the two groups did not show significant difference (P>0.05). The remission rate of hematuria in LEF group was higher than CTX group in sixmouth treatment(χ2=5.43,P<0.05). Conclusion A comparison indicates that combined therapy of CTX or LEF, both with lowdose hormone,  for nephroticsyndrome HSPN has similar effectiveness,  but LEF is more effective than CTX in terms of relief of hematuria.

    ［KEY WORDS］ Leflunomide; Cyclophosphamide; Purpuric nephritis; Nephrotic syndrome; Child

    紫癜性肾炎(HSPN) 是小儿时期最常见的继发性肾小球肾炎, 是过敏性紫癜的最严重并发症之一。该病临床表现轻重不一, 部分严重者可表现为肾病综合征, 常伴有大量蛋白尿、低蛋白血症以及程度不一的血尿和水肿。肾上腺皮质激素（激素）治疗HSPN效果难以肯定。目前主要根据临床分型以及病理分型采用不同的治疗措施[1]。肾病综合征型HSPN临床上较常见, 治疗有一定困难,而且也缺乏规范方案,既往我们采用免疫抑制剂，如环磷酰胺(CTX) 联合小剂量激素治疗,但长期应用此类免疫抑制剂有明显的不良反应, 且部分病儿病情迁延不愈。来氟米特(LEF)是一种新型的免疫抑制剂,在IgA肾病和难治性肾病等治疗中取得了良好的疗效, 表现出较高的安全性。为研究LEF对HSPN的疗效,我院自2003年起对临床表现为肾病综合征的HSPN病儿试用泼尼松联合LEF治疗,并与传统的泼尼松联合CTX 静脉冲击治疗效果进行了比较,现将结果报告如下。

    1  对象和方法

    1.1  对象及分组

    2003年1月～2008年1月，我院住院治疗的肾病综合征型HSPN病儿37例, 均符合HSPN诊断标准[2]。均排除了IgA肾病和其他继发性肾炎;肝肾功能均在正常范围。将37例病儿随机分为两组,一组为LEF组,另一组为CTX组。LEF组19例,男11例,女8例;平均年龄(10.5±4.2)岁;病程1个月～1.5年。CTX组18例, 男10例,女8例;平均年龄(11.2±3.1)岁;病程1.5个月～2年。两组病儿在年龄、性别、病程等方面比较差异无显著性(P>0.05)。见表1。

    1.2  方法

    1.2.1  治疗方法  LEF组:LEF的剂量为1 mg/(kg·d)，最大剂量40 mg/d,每日1次口服，3 d后0.5 mg/(kg·d)维持治疗，最大剂量20 mg/d,疗程至少6个月;CTX组:CTX的剂量为8～12 mg/(kg·d),静脉滴注,连用2 d为一疗程,每2周重复一个疗程,总累积剂量≤150 mg/kg。两组病儿均联用泼尼松0.5～1.0 mg/(kg·d)并逐渐减量。所有病儿在上述治疗的基础上加用血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)洛丁新5～10 mg/d 和(或)血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)氯沙坦25～50 mg/d、抗血小板凝聚药物双嘧达莫3～5 mg/(kg·d),部分血液高凝指标阳性的病儿加用低分子肝素50～100 U/(kg·d),皮下注射，连用7～10 d。

    1.2.2  观察指标  观察两组治疗6、12个月时尿蛋白及血尿的变化。

    1.2.3  不良反应观察  在治疗过程中观察外周血白细胞、血小板的变化, 注意肝功能损害和胃肠道反应,以及并发细菌和病毒感染和出血性膀胱炎、脱发等其他不良反应。

    1.2.4  疗效判断  完全缓解: 临床症状和体征消失, 尿常规检查尿蛋白和红细胞转阴, 24 h的尿蛋白定量<150 mg,血浆清蛋白≥35 g/L;部分缓解:临床症状和体征明显好转或消失,尿常规检查蛋白和血尿明显好转,24 h尿蛋白定量较治疗前下降50%以上; 无效:临床症状和体征无明显好转,尿常规检查蛋白和血尿无明显改善,24 h尿蛋白定量较治疗前下降50%以下。血尿缓解:尿常规检查无红细胞[2]。

    1.2.5  统计学处理  采用PPMS 1.5[3]统计软件进行统计处理。

    2  结    果

    2.1  两组临床疗效比较

    两组临床疗效比较差异无显著性(P>0.05)。见表2。

    2.2  两组尿蛋白的变化

    两组治疗3个月后24 h尿蛋白含量与治疗前比较均下降，差异有显著性(H=36.21、32.24，P<0.05)。见表3。

    2.3  血尿变化

    两组治疗后尿红细胞均明显减少。治疗开始时LEF组血尿17例，其中肉眼血尿6例；CTX组血尿14例，其中肉眼血尿6例。LEF组治疗后3个月内肉眼血尿均消失,而CTX组有1例4个月时消失;治疗6个月时血尿缓解率LEF组(70.6%)高于CTX组的28.6%（χ2=5.43，P<0.05)。

    2.4  不良反应

    LEF组2例服药初期有轻度转氨酶升高，保肝治疗数天后正常。有2例治疗过程中出现上呼吸道感染,经一般处理后痊愈。无白细胞下降病儿。CTX组有7例出现不良反应,3例出现明显恶心、呕吐,经积极处理后好转；另有支气管肺炎、白细胞下降、肝功能损害和脱发各1例。表1  两组一般资料比较表2  两组临床疗效比较 表3  两组治疗前后尿蛋白变化比较

    3  讨    论

    过敏性紫癜是一种由免疫复合物介导的系统性坏死性小血管炎,HSPN是指过敏性紫癜时肾实质受累,其发病机制主要为体液免疫异常,同时存在T细胞功能紊乱和多种促炎症因子失调,免疫复合物通过激活补体而发挥作用[4]。国外RONKAINEN等[5]对HSPN病儿的随访结果显示,起病时肾损害较轻者,预后较好,表现为肾炎综合征或肾病综合征者,有10%进入终末期肾脏疾病(ESRD)。故对表现为肾病综合征的HSPN,必须采取积极有效的治疗。糖皮质激素具有抑制免疫和控制炎症作用,是目前治疗原发性肾病综合征的首选药物,但单独应用于治疗HSPN疗效欠佳。联合使用免疫抑制剂如CTX后,可取得明显的疗效,但其中仍有部分不能缓解或缓解后又反复者。而且细胞毒药物均有明确的不良反应,因此其使用受到一定限制。LEF是近年出现的一种新型免疫抑制剂,口服吸收后的活性在人体内的半衰期为15～18 d。43%经肾从尿中排泄、48%经胆汁从粪便排泄。可通过抑制炎症递质的合成及释放,抑制酪氨酸激酶活性、抑制环氧合酶的产生、抑制一氧化氮的生成、抑制与血管生成相关的内皮细胞功能以及抑制中性粒细胞的趋化等机制完成其抗炎作用;其免疫抑制作用是通过抑制淋巴细胞活化以及抑制抗体产生来完成的[6]。研究证实,它可以通过选择性抑制嘧啶合成,干扰核苷酸代谢,选择性抑制T、B淋巴细胞增殖,抑制抗体形成，抑制NFkappaB被激活而起作用[7]。本文结果显示，与CTX结合小剂量激素治疗相比较,LEF结合小剂量激素治疗肾病综合征型HSPN有相近的临床疗效;在缓解血尿方面,LEF较CTX更为有效,两组治疗3个月后24 h尿蛋白含量与治疗前比较显著均下降，但两者之间存在一定差异，并且LEF不良反应发生率低、程度轻。表明LEF比CTX更适用于表现为肾病综合征型HSPN病儿的治疗。齐鲁医学杂志2009年10月第24卷第5期  Med J Qilu, October 2009, Vol.24, No.5

    总之，LEF为HSPN治疗提供了一种新的有效方法,但对于LEF的远期疗效以及其他不良反应有待进一步研究观察。

【参考文献】
  [1]杨霁云. 过敏性紫癜肾炎的临床分型及治疗[J]. 中国实用儿科杂志, 2001,16(4):198200.

[2]中华医学会儿科分会肾脏病学组. 小儿肾小球疾病的临床分类、诊断及治疗[J]. 中华儿科杂志, 2001, 39(12):746749.

[3]周晓彬,纪新强,徐莉. 医用统计学软件PPMS 1.5的组成及应用特点[J]. 齐鲁医学杂志, 2009,24(1):9193.

[4]WEBER L T, SHIPKOVA M, LAMERSDORF T, et al. Pharmacokinetics of mycophenolicacid (MPA) and determinants of MPA free fraction in pediatric and adult renal transplantation recipients [J]. J Am Soc Nephrol, 1998,9(8):15111520.

[5]RONKAINEN J, NUUTINEN M, KOSKIMIES O. Theadult kidney 24 years after childhood HenochSchonlein purpura: a retrospective cohort study[J]. Lancet, 2002,360(9334):666670.

[6]GULATI S, POKHARIYAL S, SHARMA R K, et al. Pulse cyclophosphamide therapy in frequently nephritic syndrome[J]. Nephrol Dial Transplant, 2001,16(10):20132017.

[7]WOZEL G, FEIFFER C. Leflunomide——a new drug for pharmacological Immunomodulation[J]. Hautarzt, 2002,53(5):309315.

作者单位：青岛市妇女儿童医疗保健中心内二科,山东 青岛 266011