三氧化二砷和全反式维甲酸治疗急性早幼粒细胞白血病疗效观察

  【摘要】 目的 用三氧化二砷（As 2 O 3 ）及全反式维甲酸（RA）治疗急性早幼粒细胞白血病（APL）62例，进行临床疗效对比分析。方法 研究用As 2 O 3 方案（30例）和用RA方案（32例）治疗APL的缓解率，无病生存期及其毒副作用。结果 As 2 O 3 组、RA组的完全缓解率分别为80%及78.1%;两组缓解期及生存期差异亦无显著性（P>0.05），但As 2 O 3 治疗剂量的毒副作用小，均为可逆性。结论 As 2 O 3 能诱导细胞凋亡，与RA无交叉耐药性，对治疗APL有良好疗效，且应用安全的一种诱导分化剂。
     
　　关键词 三氧化二砷 全反式维甲酸 急性早幼粒细胞白血病
     
　　【文献标识码】 A    【文章编号】 1680-6115（2004）07-0613-02
    
　　The effects observation of treating APL with AS 2 O 3 and RA  

　　Zhang Xiong，Zhao Fujin，Gu Maoqun，et al.

    The People’s Hospital of Maoming City，Guangdong525000.
     
　　【Abstract】 Objective Make a comparative analysis about AS 2 O 3 and RA’s clinical effects by using them to treat APL.Methods Study the APL’s relief rate，non-disease survival period after being treated with AS 2 O 3 scheme（30cases）or RA scheme（22cases）and their toxic and side reaction.Results The complete relief rate of AS 2 O 3 scheme and RA scheme were80%and78.1%respectively.There is no distinct difference between the relief period and survival period，but the therapeutic dose of AS 2 O 3 is less toxic and reversible.Conclusion AS 2 O 3 is an excellent drug to treat APLwhich can induce apoptosis without cross drug resistance and can be safely used as an induction difˉferentiation agent.

    Key words AS 2 O 3  RA acute promyelocytic leukemia  

　　我们用三氧化二砷（As 2 O 3 ）及全反式维甲酸（RA）治疗急性早幼粒细胞白血病（APL），取得较好疗效，并对上两种药物治疗APL的临床疗效进行对比分析。

　　1 资料与方法

    1.1 对象 根据临床表现、血象、骨髓及细胞化学染色，部分患者进行了染色体及分子生物学的检测。根据FAB分型，确诊APL62例，其中男38例，女24例，年龄13～64岁，中位年龄38岁;62例患者同期分为As 2 O 3 组（30例）与RA组（32例）;两组在年龄、性别、临床特征、治疗前实验室检查等方面大致相同（见表1），具有可比性。此外，As 2 O 3 组30例中有9例曾用RA治疗完全缓解（CR）后复发病人。

　　1.2 方法 （1）诱导治疗:在RA治疗组，口服全反式维甲酸片剂60～80mg/d，分3～4次口服，疗程为30天;在As 2 O 3 治疗组，三氧化二砷注射液10ml用5%葡萄糖注射液300～500ml稀释，成人每日1次，静脉滴注，儿童根据年龄剂量酌减，持续28天为一疗程;两组间歇均为1～2周。（2）巩固治疗，两组在获得完全缓解（CR）后，均先后改用柔红霉素及阿糖胞苷（DA）或米托蒽醌和阿糖胞苷（MA）化疗、As 2 O 3 及RA交替进行巩固化疗;共6～8个疗程，每个疗程间隔2～3个月，2年后改为每2～6个月进行巩固治疗1次。患者CR后鞘内注射甲氨喋呤10mg加氟美松10mg以预防脑膜白血病，每4～6周1次。（3）支持治疗:两组患者支持治疗如抗感染、输血等基本相同，如有出血，根据不同的病期，采用不同的治疗措施，可选用小剂量肝素或抗纤溶药物等。疗效标准按1987年11月全国白血病讲座会疗效标准进行评定 ［1］  。

    1.3 统计学方法 分别采用t检验、卡方检验、确切概率计算法、Kaplan-Meier方法，Log-rank方法进行分析，用SAS软件处理数据。

　　2 结果

    2.1 急性白血病完全缓解率 见表2。

    2.2 缓解期和生存期 两组共有49例获CR，有随访资料的CR患者38例，随访时间27（4～36）个月;复发19例，现有19例处于CR期。38例患者的中位CR期为15（58天～36个月）个月，中位生存时间23（62天～36个月）个月;在19例仍处于CR患者中，采用RA方案进行诱导治疗获CR者，现有10例仍处CR期，其中生存期>2年者10例，>3年者5例;而用As 2 O 3 方案组获CR者，现有9例仍处于CR期，其中生存期>2年者9例，>3年者4例。两组预期无病生存期差异无显著性（P>0.05）。

    2.3 毒副作用 见表3。As 2 O 3 组恶心、呕吐（10.0%），食欲减退及腹胀（13.3%），腹泻（3.3%）均低于RA组的28.1%、28.1%和16.7%（P均<0.05）。As 2 O 3 组肝肾功能异常6.7%，低于RA组21.9%（P<0.05）。且As 2 O 3 组为一过性增高，未影响治疗。院内感染，RA组发病率为10.0%，低于RA组28.1%（P<0.05）。As 2 O 3 组治疗期间未出现1例DIC，RA组DIC发生率9.4%（P<0.05）;As 2 O 3 无骨髓抑制，患者可有皮肤色素沉着5.1%（P>0.05），下肢浮肿7.2%（P>0.05），手足麻木2.0%（P>0.05）。RA组可出现高白细胞综合征9.4%，维
甲酸综合征12.2%，是构成RA诱导初期死亡的主要原因，并且可出现关节痛28.1%， 骨痛及头痛31.1%，皮肤口唇干燥脱屑16.3%，而As 2 O 3 组无上述毒副作用。

    表1 RA组和As 2 O 3 组治疗前临床特征和实验室检查结果略
　　
    表3 As 2 O 3 及RA诱导组毒副作用发生率比较（略）

    3 讨论

　　APL是急性髓细胞性白血病的一种特殊类型，因常在治疗中出现DIC而导致患者迅速死亡。RA作为治疗APL一线药物，疗效比较理想，已被临床广泛采用，但RA治疗相关毒副作用较大，主要是维甲酸综合征（RAS） ［2］  ，临床表现主要是发热、皮肤与粘膜干燥，头痛及颅内压升高，骨痛，高脂血症及高钙血症等症状;还有高白细胞综合征 ［3］  ，因白细胞淤滞，释放组织因子和器官内弥漫性粒细胞浸润，可导致颅内出血、呼吸窘迫综合征及多脏器损害等。As 2 O 3 可通过诱导APL细胞分化，凋亡及杀灭、抑制APL细胞增殖等综合机制产生作用 ［4］  。可降解PML/RARα融合蛋白 ［5］  ，作用于凋亡相关基因Bcl-2、Bax等，诱导肿瘤细胞凋亡 ［6］  ，并可抑制细胞因子（TF）转录 ［7］  ，降低DIC发生率和APL死亡率。我们采用了As 2 O 3 和RA对APL患者进行诱导分化对比研究，结果显示，RA组及As 2 O 3 组的CR率分别为78. 1%和80.0%，差异无显著性，两组患者的缓解期及生存期差异并无显著性，而As 2 O 3 组的副作用包括胃肠道症状、肝肾功能异常、院内感染率、DIC的发生率均显著低于RA组，未出现1例慢性砷中毒者，且9例曾用RA治疗CR后复发病人再用As 2 O 3 仍有6例CR，说明As 2 O 3 与RA两药之间无交叉耐药性。

    综上所述，As 2 O 3 治疗APL与RA比较，同样具有可靠的临床疗效，毒副作用小，且均为可逆性;As 2 O 3 治疗APL达CR后，临床缓解期，生存期均不低于RA治疗组;本组研究结果表明，As 2 O 3 是一种治疗APL有良好疗效，使用安全的诱导分化剂。

　　参考文献

    1 卞寿庚.全国白血病化疗治疗讨论会.急性白血病疗效标准.中华血液学杂志，1987，9:183-185.

    2 Fontana JA，Rogers Js zd，Durham JP.The role of13cis-retinoic acid in the remission induction of a patient with acute promyelocytic Leukemia.Cancer，1986，57:209-217.

    3 Wang ZY，Chen Z，Huang W.Problems existing in differentiation therapy of acute promyelocytic leukemia（ADL）with all-trans retinoic acid（ATRA）.Blood，1993，19:633-641.

    4 Bennett JM.Proposal revised croteria for the classification of acute myeloid leukemia report of the French American British Cooperative Group.Ann Intern Med，1985，103:620.

    5 Arsenic trioxide as an inducer of apoptosis and loss of PML/RAR alpha protein in acute promyelocytic leakemia cells.J Netl Cancer Inst，1998，Jan，90（2）:124-133.

    6 In vitro studiews on cellular and molecular mechanisms of arsenic trioxˉide（As 2 O 3 ）in the treatment of acute promyelocytic leukemia:As 2 O 3 inˉduces NB 4 cell apoptosis with downregulation of Bcl-2expression and modulation of PML-RAR proteins.Blood，1996Aug，88（3）:1052-1061.

    7 Tissue factors on aute promyelocytic leukemia and endothelial cells are differently regulated by retinoic acid，arsenic trioxide and chemotheraˉpeutic agents.LeuKemia，1999Jul，13（7）:1062-1070. 

　　作者单位:1　525000广东省茂名市人民医院
  
　　　　　　 2　湖南中医学院附属第一医院 

    （收稿日期:2004-06-15） （编辑曲 全）