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1 骨代谢改变对神经系统神经元的影响
骨骼中有神经纤维存在，骨代谢受神经系统的调控。研究表明大脑皮层与骨代谢有密切的关系，雌性大鼠行去势术后12周，大脑皮层神经元超微结构显示细胞有老化、凋亡趋势，神经元突触密度较对照组降低，突触前膜含神经递质的小泡减少 ［1］ 。老年大鼠大脑枕叶神经肽Y（NPY）阳性神经元的数量较青年组和中年组明显减少，细胞的平均截面积也明显变小，神经纤维密度降低，细胞突起减少，长度变短，在皮质深层神经元减少最为显著 ［2］ 。去卵巢大鼠的海马神经元出现大量TUNEL阳性细胞且表达与促进细胞凋亡有关的蛋白质AIF和BAX明显增加，而具有抑制细胞凋亡作用的BCL-2表达减少，说明去卵巢大鼠可能由于雌激素严重缺乏而导致海马神经元启动凋亡级联反应，使神经细胞凋亡 ［3］ 。
2 骨代谢与下丘脑及其分泌的神经肽的关系
下丘脑神经元能分泌和释放多种神经肽，对机体的物质代谢及能量平衡发挥重要的调节作用。其中与骨的代谢有密切关系的神经肽主要有神经肽Y，β-内啡肽（β-EP），一氧化氮（NO）等。近年来研究表明:神经肽对骨代谢有强大的调节作用，但其具体的作用机制有待进一步研究。
2.1 骨代谢改变与NPY 国外学者在Y2受体基因剔除的大鼠研究中发现，大鼠股骨远侧干骺端骨小梁含量，骨小梁数目及骨小梁厚度均显著增加，而血清中总钙含量、瘦素、游离甲状腺素、胰岛素样生长因子及性激素等水平均无明显变化，说明神经肽Y对骨代谢的调节作用并不是通过体液因素的改变来发挥作用的。进一步研究表明，骨组织及成骨细胞均不表达NPY受体，说明NPY不是直接作用于骨组织及成骨细胞来影响骨密度，证实下丘脑自主神经功能的改变对骨代谢具有调节作用 ［4］ 。Shimizu等研究表明:雌性大鼠去势后，雌激素浓度降低，可以显著增加下丘脑弓状核神经肽YmRNA的表达，使NPY含量增加，并且使血清肾上腺皮质激素水平显著降低，用雌二醇治疗后，NPYmRNA表达下降 ［5］ 。有学者研究发现在去势雌性大鼠其室旁核NPY含量显著升高［6］ 。在去势大鼠造成骨质疏松模型后，检测其脑组织总胆固醇、总磷脂含量，发现较对照组明显增高，而下丘脑去甲肾上腺素（NE）和多巴胺（DA）含量明显下降，使5-羟色胺（5-HT）/NE，5-HT/DA的比值明显升高，造成了下丘脑5-HT神经元机能相对的偏高 ［7］ ，Raap等研究发现去势大鼠下丘脑5-HT1A受体活性明显增强［8］ 。说明去势大鼠下丘脑基底部过量的5-HT通过5-HT1A受体抑制LH的合成及释放，使内分泌系统发生改变。表明骨质疏松的病理变化与神经内分泌网络有密切的相关性。
2.2 骨代谢改变与β-EP β-EP是由前阿黑皮素原裂解生成具有吗啡样活性的神经肽，在体内分布非常广泛，在中枢神经系统，β-EP神经元高度集中于下丘脑的弓状核和结节区。研究发现β-EP能够诱导大鼠生长素和催乳素的分泌，而生长素是骨代谢的重要激素之一，通过促进胰岛素样生长因子的合成来促使有功能的成骨细胞增多，使骨合成加速。国外学者研究发现:对于雌性大鼠，去势组和假手术组相比，去势组下丘脑、垂体、血浆的β-EP含量均明显降低，说明与去势后血清雌激素水平下降有明显的相关关系 ［9］ 。Genazzani等报道去势导致内啡肽在垂体和血浆的含量显著下降，而在下丘脑和海马，内啡肽含量则无明显变化 ［10］ 。Miller等研究发现老年大鼠下丘脑β-EP神经元及其神经纤维均明显减少，并且以含有雌激素受体的β-EP神经元下降明显 ［11］ 。汪华侨等研究发现:老年大鼠下丘脑弓状核单位面积内神经元数量显著减少，可能由于神经元内粗面内织网、线粒体等多种细胞器受损及脂褐素的大量沉积所致，使神经元的分泌活性降低，导致多巴胺等神经递质的合成减少，进一步导致各种促激素释放减少，引起神经内分泌功能紊乱 ［12］ 。
2.3 骨代谢改变与NO NO作为一种新型神经递质，参与脑内许多生理功能。是体内含自由基的气体，易扩散，不稳定，由一氧化氮合酶（NOS）催化精氨酸而合成。近年研究发现NO、NOS在骨代谢过程中发挥重要作用。基础浓度的NO是维持破骨细胞正常骨吸收功能所必须的，成骨细胞的增殖及其骨基质分泌功能的正常发挥依赖于适当浓度的NO存在。研究表明正常大鼠去卵巢后，胫骨骨量及骨形成速率显著降低，OC数目增加，iNOS活性降低，而在iNOS基因剔除和野生型大鼠用iNOS抑制剂治疗，去势后并不出现骨量丢失 ［13］ 。李昂等发现去势大鼠骨髓腔内诱导型NOS表达及合成显著增加，NO浓度增高 ［14］ ，可能通过IL-1β、IL-6、TNF-α等的作用，刺激破骨细胞的骨吸收。国外学者研究发现大鼠性腺切除术后，垂体前叶促性腺细胞表达神经元性NOS（nNOS）明显增强，导致血清LH水平升高，并且发现NO对促性腺激素的分泌具有双重调节作用，表现为旁分泌抑制和自分泌刺激效应，可能与表达NOS的细胞类型有关 ［15］ 。国外学者用NADPH-D染色研究显示:NOS阳性神经元在下丘脑分布广泛，主要分布在下丘脑终板微血管器，视前区，室旁核及腹外侧核等，参与下丘脑相关的神经内分泌调节活动。张鸣生等发现雌性大鼠行去势术后3个月，下丘脑视前区NOS阳性神经元数目比对照组有显著的增高，在分布上有亚区差异，视前外侧区的NOS阳性神经元的和免疫产物的平均光密度值较内侧区显著增高，与GnRH神经元的形态变化比较一致 ［16］ 。雄性大鼠去势后2个月，视前内侧核区NADPH-D阳性神经元和脑源性NOS免疫反应神经元数目显著下降，而室旁核NOS神经元则无变化，去势对DAA（14）区神经元数目并无影响，而NO能够促进视前内侧区的DA合成及释放，从而使下丘脑局部神经递质发生变化 ［17］ 。
2.4 近年研究表明 蛋白激酶C（PKC）作为细胞信号传导系统中的一个重要成分，广泛参与细胞信息的传递、分泌、离子通道的调节。在大鼠去势术后3个月，发现下丘脑视前区内的PKC阳性细胞数量明显减少，说明雌激素的缺乏可以导致下丘脑视前区内的PKC阳性细胞的减少，说明了下丘脑视前区是雌激素作用α1β-肾上腺素能受体来调节垂体促性腺激素分泌的一个非常重要部位。可能与绝经后女性的内分泌失调有关 ［18］ 。Dellovade等研究发现去势大鼠神经激肽B（NKB）基因的表达增加，这与绝经后妇女下丘脑弓状核NKB基因表达增强类似 ［19］ 。去势猕猴下丘脑漏斗部NKB神经元体积增大，数量增加，NKBmRNA表达增加，并且使下丘脑基底部GnRH神经元数量增加，GnRHmR-NA表达增加，使血清LH水平升高，与卵巢功能减退使绝经后妇女NKB和促性腺激素释放激素（GnRH）基因表达增加相似 ［20］ 。
综上所述，各种因素导致骨的代谢平衡发生改变后，同时伴随着神经内分泌系统发生一系列的变化，由此说明骨的代谢活动与神经内分泌网络具有密切的关系，其具体机制有待于进一步探讨。
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作者单位:524023广东湛江广东医学院生理学教研室