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【摘要】 目的 观察代谢综合征患者胰岛素抵抗(insulin resistance，IR)与血浆炎症反应标记物水平的关系，探讨炎症反应在代谢综合征患者胰岛素抵抗发生中的作用。方法 选择代谢综合征(metabolic syndrome,MS)患者31例，男19例，女12例，平均年龄(60.8±6.2)岁。正常健康对照20例，分别测定血浆高敏C反应蛋白(high-sensitivity C-reactive protein，Hs-CRP)、纤维蛋白原(fibrinogen，Fig)、空腹血糖(fasting blood glucose，FBG)、空腹血胰岛素(fasting insulin，FINS)和血脂等指标；计算胰岛素敏感指数(insulin sensitive index，ISI)。比较两组间空腹血浆炎症反应标记物水平的差异；并将空腹血浆高敏C反应蛋白、纤维蛋白原水平及MS的血脂参数分别与ISI作相关性分析。结果 代谢综合征组的ISI较正常健康对照组明显下降(P＜0.05)；血浆高敏C反应蛋白、纤维蛋白原水平等明显升高(P＜0.05)。多元线性回归显示:代谢综合征患者组高敏C反应蛋白、Fig、TG与ISI负相关(ｒ=-0.429，P＜0.01；ｒ=-0.312，P＜0.05；ｒ=-0.219，P＜0.05)。结论 （1）代谢综合征患者存在明显的胰岛素抵抗和血浆高敏C反应蛋白水平的异常。（2）慢性炎症状态可能是代谢综合征的特征之一。(3)炎症反应可能在代谢综合征患者胰岛素抵抗的发生中起了重要的作用。
【关键词】 代谢综合征；胰岛素抵抗；高敏C反应蛋白
Study on association of insulin resistance and inflammatory markers in patients with metabolic syndrome
HU Zhao-ting，Lü Yan-qing，CHEN You-ming.Guangzhou Post and Telegram Hospital，Guangzhou 510630，China
【Abstract】 Objective To investigate the association of insulin resistance (IR) and inflammatory markers in patients with metabolic syndrome (MS)，and to explore the role of inflammatory markers in the development of IR in these patients. Methods 31 patients with MS were enrolled into study group，among of them，19 were male，and 12 were female，their average age was (60.8±6.2)y. The control group were made of 20 normal volunteers. The blood levels of high-sensitivity C-reactive protein (Hs-CRP)，fibrinogen (Fig)，fasting blood glucose (FBG)，fasting insulin，and plasma lipids were measured respectively in all the patients and normal subjects，and then，the insulin sensitive index was calculated. Differences of the levels of the fasting blood inflammatory markers between the two groups were compared，and the relative analyses between the Hs-CRP，Fig，blood lipid and ISI were made，respectively.Results Compared with the control group，the ISI of the MS group was significantly lower，but the levels of Hs-CRP and Fig were significantly higher. Multi-linear regression showed that，in MS group，the Hs-CRP，Fig，TG were inversely correlated with ISI，respectively(ｒ=-0.429，P＜0.01; ｒ=-0.312，P＜0.05; ｒ= -0.219，P＜0.05，respectively). Conclusion (1)There are IR and abnomal blood Hs-CRP level in patients with MS.(2)It can be hypothesized that the chronic inflammatory state may be a further feature of the metabolic syndrome.(3)The inflammatory reactions may play an important role in the development of IR in patients with MS.
【Key words】 metabolic syndrome; insulin resistance; high-sensitivity C-reactive protein
有研究表明，血浆高敏C反应蛋白不但是炎症反应标记物，它还能通过影响脂蛋白代谢、激活补体、促进巨噬细胞的吞噬功能、刺激单核细胞表面的组织因子表达等机制,参与动脉粥样硬化的发生、发展，是动脉粥样硬化发生的独立危险因素和预示因子之一［1,2］。代谢综合征(MS)是一组包括高血压、高脂血症、向心性肥胖、糖耐量减低、胰岛素抵抗、高胰岛素血症、高游离脂肪酸血症、高尿酸血症及微量白蛋白尿、纤溶和凝血功能异常、血栓前状态等致动脉粥样硬化危险因素症候群。胰岛素抵抗可能是代谢综合征的主要发病机制［3,4］，而胰岛素抵抗发生的原因目前尚不清楚。代谢综合征患者胰岛素抵抗与炎症反应标记物变化之间的关系研究报道较少。本研究应用灵敏度较高的免疫比浊法测定血浆高敏C反应蛋白水平，以探讨代谢综合征患者血浆高敏C反应蛋白水平与胰岛素抵抗之间的关系。
1 对象与方法
1.1 观察对象 选取我院2002年2月～2004年2月门诊或住院代谢综合征患者31例，男19例，女12例，平均年龄(60.8±6.2)岁。另外，在我院体检的健康者，经检查未发现异常者，作为正常对照组(20例)，年龄、性别与代谢综合征组患者匹配。代谢综合征组(MS)的诊断标准［5］：患者具备以下4项组成成分中3项或全部，就可以诊断代谢综合征： (1)超重和/或肥胖:体重指数（BMI）≥25kg/m2；(2)高血糖：空腹血糖≥6.1mmol/L及/或餐后2h血糖≥7.8mmol/L，及/或已确诊为糖尿病并治疗者；(3)高血压：收缩压/舒张压≥140/90mmHg,及/或已确诊为高血压并治疗者；(4)血脂紊乱：空腹血甘油三酯（TG）≥1.7mmol/L，及/或空腹血高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）＜0.9 mmol/L（男）或＜1.0 mmol/L（女）。所有入选者均经询问病史，测空腹及OGTT服糖后2h血糖证实，排除2型糖尿病；通过详询病史、体格检查、常规生化、心电图检查排除继发性高血压和心、脑、肾及肝脏等器官的严重并发症；排除影响脂质代谢的垂体、甲状腺等内分泌疾病及免疫性和肿瘤性疾病；既往未经调脂、降糖、减肥药治疗；抽血前24h未饮酒，未做剧烈运动。
1.2 研究方法 研究对象禁食12h后于次日清晨空腹采集静脉血，分离血清。空腹血糖(FBG)采用葡萄糖氧化酶法测定；纤维蛋白原(fibrinogen，Fig)采用比浊法测定；采用酶法在Backman公司全自动生化仪上测定甘油三脂(TG)、总胆固醇(TC)的浓度；清除法测血清高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)浓度。按Friedewald 公式计算血清低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)浓度: LDL- C (mmol/L)=TC- HDL- C -TG/2.2(当TG<4.5mmol/L时)。空腹血胰岛素(fasting insulin，FINS)用电化学发光免疫法测定；计算胰岛素敏感指数(ISI)值:ISI=1/(FBG×FINS)［6］。血清超敏C反应蛋白(Hs-CRP)的测定采用芬兰Orion公司试剂盒，按厂商提供的参数以免疫比浊法进行，测定范围0.25～12mg/L。
1.3 统计学方法 用SPSS 10.0统计软件进行分析。计量资料数据以均数±标准差(x±ｓ)来表示。主要检测指标均进行正态性检验。某些偏态分布计量资料经对数转换后达到近似正态分布，再进行统计分析。如ISI在分析时即取其自然对数值Ln［1/(FBG×FINS)］［4］。两组之间比较用t检验，相关趋势变量进行直线相关检验。采用双侧P值<0.05为有统计学意义。
2 结果
2.1 两组炎症反应标志物水平和胰岛素敏感性指数比较 代谢综合征组的ISI较正常健康对照组明显下降(P＜0.05)；血浆高敏C反应蛋白、纤维蛋白原水平等明显升高(P＜0.05)。见表1。 表1 两组炎症反应标志物水平和胰岛素敏感性指数比较结果注：与对照组比较，*P＜0.05,**P＜0.01
2.2 两组血脂指标情况比较 见表2。表2 两组血脂情况比较
2.3 MS组炎症标志物及血脂水平间单因素相关分析结果 在MS组，以ISI为因变量，以Fig、Hs-CRP、TC、TG、HDL、LDL、ApoA、ApoB为自变量，分别进行直线相关分析，结果：ISI与HDL呈正相关，与Fig，Hs-CRP呈负相关，与TG、TC、LDL、ApoA、ApoB等无相关。见表3。表3 ISI与MS组炎症标志物及血脂水平间单因素相关分析结果
3 讨论
代谢综合征作为一种重要的疾病实体，它与糖尿病、冠心病有着极为密切的联系，已成为预防糖尿病和冠心病的重点对象。本研究表明，代谢综合征患者组胰岛素敏感性指数明显降低，说明代谢综合征患者存在着胰岛素抵抗。胰岛素抵抗是指一定量的胰岛素产生生物学效应低于预计正常水平，即胰岛素在促进葡萄糖摄取及利用方面受损。大量证据［4］表明：胰岛素抵抗可能是血脂代谢异常、高胰岛素血症等代谢综合征成分的共同发病基础，是冠心病、糖尿病发生、发展的重要危险因素。而胰岛素抵抗发生的原因目前尚不清楚。慢性炎症是动脉粥样硬化发生、发展的一个重要危险因素和组成部分［7］。Hs-CRP是慢性炎症的一个重要标志物，它是由Tillett等发现的能和肺炎链球菌细胞壁C多糖结合的蛋白质，也是一种炎症时在细胞因子如IL-6诱导下，由人体肝脏合成和分泌的一种典型的急性期反应蛋白。血浆中Hs-CRP浓度在急性心肌梗死、创伤、感染、炎症、手术、肿瘤浸润等情况下迅速、显著地增高。它与人类IgGl重链的CH3区、补体C1及某些HLA抗原的氨基酸序列有相似之处，具有与IgG和补体相似的调理和凝集作用，能促进巨噬细胞的吞噬功能，还具有刺激单核细胞表面的组织因子表达及其他免疫调节功能等。Hs-CRP作为一种经典的急性时相蛋白，临床上主要是将其作为判断炎症产生、消退的指标而进行检测，其水平增高是体内炎症的敏感指标。但是近年来，Hs-CRP在动脉粥样硬化（AS）疾病方面的应用成为一个新的热点，有学者认为Hs-CRP是一个被低估而未被充分利用的临床指标，是心血管疾病的独立危险因子［8］。因为，增高的Hs-CRP 除了作为机体炎症反应的标志外，还可能通过激活单核细胞、粒细胞、补体系统以及与粘附分子相互作用，造成血管内膜损伤而促进动脉粥样硬化的发生发展。我们通过对慢性炎症重要标志物Hs-CRP在代谢综合征患者的变化及胰岛素抵抗发生原因的探讨，发现代谢综合征患者Hs-CRP水平显著高于对照组，提示代谢综合征存在炎症反应，即代谢综合征可能是一种慢性炎症。相关分析显示Hs-CRP与ISI之间存在显著相关性，提示代谢综合征患者Hs-CRP升高与胰岛素抵抗之间存在密切关系。Pickup等的研究发现有胰岛素抵抗表现的2型糖尿病患者与无明显胰岛素抵抗表现的2型糖尿病患者血清Hs-CRP水平具有显著差异，提示胰岛素抵抗可能是2型糖尿病Hs-CRP增高的主要因素。实验表明，作为炎症指标的Hs-CRP与巨噬细胞、平滑肌细胞和内皮细胞的活化、增殖密切相关，这种Hs-CRP与胰岛素抵抗的相关性可能是代谢综合征患者易形成冠心病的原因之一。
同Hs-CRP一样，血浆Fig也是一种急性相反应蛋白，是慢性炎症的标志物之一［9］。本研究发现代谢综合征组Fig水平高于对照组，进一步说明了代谢综合征可能是一种慢性炎症。近年来，大量临床和流行病学研究资料亦证实了血浆Fig水平增高是冠心病的独立危险因子。Fig及其降解产物能刺激血管平滑肌细胞增生、迁移；增加血液的粘稠度，减缓血液流动，加速动脉粥样硬化损伤，从而可能参与动脉粥样硬化的病理过程的初始阶段［10］。因此，代谢综合征患者除了控制血糖、血脂、改善胰岛素抵抗和血压等危险因素以外，临床上还应克服或减轻代谢综合征患者的慢性炎症状态，即降低Hs-CRP及Fig水平，以防止代谢综合征患者心脑血管事件等并发病的发生。本研究由于样本量小，要确切阐述代谢综合征患者胰岛素抵抗与Hs-CRP及其他炎症因子的内在联系及机制，尚有待进一步研究。
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作者单位： 1 510630 广东广州，广州邮电医院内科(△检验科)
2 510632 广东广州，暨南大学药学院临床药理教研室
(编辑：守 中)