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【关键词】 慢性阻塞性肺疾病
慢性阻塞性肺疾病(COPD)是呼吸系统的常见病、多发病。2001年COPD全球倡议(GOLD)将COPD定义为一种具有气流受限特征的疾病，气流受限不完全可逆、呈进行性发展，与肺部对有害气体或颗粒的异常炎症反应有关。COPD患病人数多，病死率高。它是全球第4位死亡原因。全世界每年有274万人死于COPD，每年受其困扰的人多达6亿。据世界银行和世界卫生组织预计，2020年COPD在疾病造成的负担中将达到第5位，并成为第3大死亡原因。因此防治任务很重。到目前为止，其确切发病机制尚不清楚，本文就其炎症反应作一综述。
COPD患者气道中存在大量炎性细胞，其释放细胞因子继发引起炎性细胞的趋化、黏附、移行，聚居于气道，相互作用使气道炎症呈持续存在。从而导致肺组织损伤，促使肺气肿的逐渐发展，肺功能逐步减退。
1 参与COPD炎症反应的物质
1．1 炎症细胞 参与COPD发病过程的主要炎症细胞为巨噬细胞、中性粒细胞和CD8+T淋巴细胞。COPD患者的诱导痰和支气管肺泡灌洗液(BALF)中巨噬细胞(AMC)和中性粒细胞(NEU)显著增加，病理组织学研究进一步证实了这些发现，COPD的主要炎症病变在细支气管和肺实质，在气道壁和肺实质中巨噬细胞、中性粒细胞数目增加，CD8+T淋巴细胞也增加［1］，气流阻塞的程度与这些细胞的数量增加有密切关系，肺泡壁上巨噬细胞和T淋巴细胞的数目与肺实质破坏的程度呈正相关。随着病情的加重和肺功能的减退，整个气道所有炎症细胞数量增加［2］。
1．2 细胞因子 细胞因子包括白介素类、集落刺激因子类(CSFs)、肿瘤坏死因子、化学趋化因子、细胞黏附分子和生长因子等。 与COPD发病有关的主要细胞因子是：白介素6（IL-6）、白介素8(IL-8)、肿瘤坏死因子-α(TNF-α)。主要化学趋化因子白三烯B4(LTB4)、细胞黏附分子中的细胞间黏附分子(ICAM-1)和E选择素。研究表明COPD患者的痰液、肺泡灌洗液中LTB4，IL-6，8水平较正常人群明显升高［3，4］，COPD急性加重期患者呼出气中LTB4升高［5］。DiStefano等研究显示，COPD患者支气管黏膜血管上E选择素表达增加，基底上皮细胞上细胞间黏附分子(ICAM-1)表达亦增加，提示这两种黏附分子涉及COPD患者气道内炎症细胞的聚集并反映气道内可能存在着进行性的炎症反应。Vignola等通过支气管刷检观察到慢性支气管炎患者支气管上皮细胞上ICAM-1表达明显增加，且与FEV1％显著相关。Riise等发现，COPD患者血清中循环性ICAM-1、E选择素水平升高水平与FEV1％值显著负相关。表明黏附分子参与了COPD气道阻塞发展过程。
2 COPD患者炎性细胞，细胞因子增多的原因
2．１ 吸烟 吸烟是COPD最重要的病因。有研究表明，吸烟者肺泡内中性粒细胞和巨噬细胞增多。香烟烟雾中含有过氧化物成分，其通过激活炎症细胞的核因子-κB(NF-κB)［6］增加IL-8mRNA的表达，引起气道中IL-8的增高。
2．2 细菌感染 细菌感染是慢性阻塞性肺疾病发生、发展、恶化的重要因素。细菌自身成分及其代谢产物均能诱导炎性细胞活化，炎症介质的表达。Wilkinson等［7］对30例COPD的患者进行的12个月的研究表明，气道炎症与局部细菌的负荷及细菌的类型有关。FEV1.0的降低与气道细菌负荷增加相关(r=0.59，P=0.001);且与那些在研究期内细菌类型未变的患者相比，细菌类型发生改变的患者其FEV1.0下降更为显著(P=0.017)。
2．3 病毒（甲型流感病毒、鼻病毒、呼吸道合胞病毒、腺病毒等）感染［8］ Vitalis等的研究证明在腺病毒急性感染期病毒复制停止后，腺病毒E1A DNA和蛋白质可持续存在于肺组织中E1A蛋白的表达可以参与炎症应答，Hogg的研究中将E1A基因转染于支气管上皮细胞，发现细胞内黏附因子-1(ICAM-1)和IL-8的表达均上调，导致COPD病情恶化。
2．4 大气污染 大气污染是COPD近几年发病率呈上升趋势的原因之一。空气中的有机无机颗粒，化学污染物(如多环芳香)、臭氧等都能诱导炎症细胞活化炎症介质表达，加重COPD病情［9］。
2．5 低氧血症 病情严重或急性加重期肺气肿患者出现动脉氧分压下降时，肺血管内皮细胞、肺间质纤维细胞分泌IL-8、IL-6、TNF-α增多。
2．6 其他 力学因素。各种原因导致气道过度扩张，如机械通气、肺气肿等可诱导支气管上皮细胞产生IL-8［10］。
3 炎症物质在COPD发生机制中的作用
3．1 巨噬细胞 在细菌产物、香烟烟雾有害成分如甲醛、NO2及其他一些氧化产物刺激下，巨噬细胞向肺组织迁移并释放TNF-α、IL-8、IL-6、IL-1等［11，12］，这些细胞因子一方面可趋化中性粒细胞、T细胞、嗜酸粒细胞等向肺组织迁移，另一方面也使这些迁移到肺组织的细胞活性增高，分泌包括上述细胞因子在内的炎性细胞因子，进一步趋化巨噬细胞、中性粒细胞、嗜酸粒细胞等炎性细胞，这就形成了炎性细胞与细胞因子之间的恶性循环，共同参与肺组织损伤。巨噬细胞产生的基质金属酶类(MMPs)均含有Zn2+的催化基团，根据其结构特性可分为6大类，其中第2类中明胶酶(MMP-2、MMP-9)以及间质溶解素(MMP-3、MMP-10、MMP-12)为破坏细胞外基质的主要蛋白溶解酶。MMPs的主要功能为降解组织连接蛋白、细胞外基质、弹性蛋白及纤连蛋白等。越来越多的试验表明巨噬细胞中的MMPs参与了COPD肺组织慢性炎症反应及小气道结构重构过程。
3．2 中性粒细胞 中性粒细胞通常能够正常地通过肺毛细血管，当肺组织受到毒素、细菌等有害物质侵犯时，由于发生炎性反应中性粒细胞便被扣押在肺毛细血管，被激活并脱颗粒释放出各种炎性因子及中性粒细胞弹性蛋白酶。TNF-α，LPS等可刺激中性粒细胞释放弹性蛋白酶（NE），至于中性粒细胞内NE释放机制日前尚不清楚。NE最适分解底物是弹性蛋白。正常机体存在足够的抗蛋白酶来对抗NE的活性，防止正常组织受到的过度破坏，其中最主要的是a-抗胰蛋白酶(a-AT)，因此机体内NE与抗蛋白酶平衡对维护肺组织的稳定性起重要作用。当NE分泌过多时正常的肺泡结构被破坏，形成肺气肿。中性粒细胞也可以产生活性氧代谢产物，如超氧阴离子、羟自由基、过氧化氢等，直接或间接地损伤内皮细胞和间质细胞［13］。
3．3 淋巴细胞 淋巴细胞在COPD患者气道炎症进展过程中起着重要作用［14］，目前的研究认为COPD的气道壁炎症细胞浸润主要是淋巴细胞，而不是管腔内的主要炎症细胞中性粒细胞，且T淋巴细胞浸润随着慢性支气管炎及COPD病情发展而加重，T淋巴细胞可通过释放多种淋巴因子参与炎症反应，淋巴细胞在COPD发病中的作用机制尚有待进一步阐明。
3．4 IL-6 IL-6为诱导急性期反应及B细胞增殖分化的重要炎性细胞因子，可以通过激活蛋白水解作用促进肌肉分解代谢。IL-6参与肺气肿的气道重塑过程。Charles等应用IL-6转基因小鼠研究发现IL-6过度表达导致肺泡腔扩大，气道上皮下纤维化，气道壁增厚及气管周围单核细胞浸润等气道重塑现象。
3．5 IL-8 IL-8是重要的白细胞趋化因子，主要吸引中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、嗜碱性粒细胞及T淋巴细胞等，引起炎症反应［15］。它能延长炎症细胞的寿命；活化中性粒细胞中NADPH氧化酶和磷脂酶(PLA)的功能，引起呼吸爆发和炎性介质释放，并能诱导中性粒细胞脱颗粒，释放弹性蛋白酶、胶原酶、组织蛋白酶等，引起严重组织损伤；可刺激中性粒细胞产生LTB4。此外，还能诱导中性粒细胞上调Mac-l抗原(CD11b/CD18)的表达，促进中性粒细胞黏附到内皮细胞和内皮细胞下的基质蛋白［16］。总之，IL-8加重炎性循环，造成组织损伤，引起气道壁增厚和管腔狭窄，导致气流阻塞。对COPD气道炎症的发生发展起着重要作用。
3．6 TNF-α TNF-α为一种重要的炎症介质，由巨噬细胞、淋巴细胞。肺泡上皮细胞等释放，能激活中性粒细胞、肥大细胞、巨噬细胞、淋巴细胞等促进炎症颗粒释放，而且还能与香烟烟雾、LPS等协同活化炎症细胞的核因子-κB(NF-κB)系统，促使炎性细胞因子的mRNA转录，从而合成炎性细胞因子如IL-6、IL-8、TNF-α等［17］。TNF-a尚能增强中性粒细胞的细胞外蛋白分解作用，而蛋白分解作用的增强被认为是肺气肿形成机制之一，因此TNF-a可能有助于COPD的发展。
3．7 LTB4 人们已经发现LTB4是炎症进程，免疫应答以及宿主防御系统的关键介质［18］，可刺激趋化反应，细胞脱颗粒，溶酶体释放，活化态氧产生等［19］。中性粒细胞是LTB4主要的靶细胞。中性粒细胞在炎症部位聚集即是LTB4诱导炎症反应的重要方式。在COPD病变中，LTB4使白细胞黏附分子(MAC-1)表达上调，白细胞穿越内皮屏障，在LTB4和MAC-1等趋化因子的作用下，聚集到黏膜上皮细胞附近及气管腔内。此外，LTB4介导的中性粒细胞跨上皮迁移是通过活化态氧-细胞外信号调节酶(ERK)信号通路介导的［20］。LTB4是诱导中性粒细胞炎症的基础，中性粒细胞又产生大量LTB4，从而诱导出LTB4介导的炎症应答。活化了的炎症细胞产生了大量蛋白酶和自由基，引起气道上皮和基底膜的破坏。
3．8 黏附分子 黏附分子种类很多，按其基因家族和分子结构可分为免疫球蛋白超家族、整合素家族、选择素家族、钙依赖黏附素及其他黏附分子。免疫球蛋白基因超家族，包括细胞间黏附分子(ICAM-1，ICAM-2)，血管细胞粘附分子(VCAM-1)。黏附分子介导炎性细胞向血管外游出，并进一步与表达在组织间隙的细胞外基质相结合。中性粒细胞在血管壁上的滚动是由选择素家族介导的。然后，中性粒细胞上的主要整合素受体CD11b／CD18与ICAM-1结合，使白细胞牢固地附着在内皮细胞上。通过配体-整合素-细胞骨架跨膜信号系统完成细胞间信号传递，白细胞变形游走、跨内皮迁徙，转移到炎症部位参与炎症反应。
总之，COPD的发生发展是机体在外界损伤因素存在下，炎症细胞与细胞因子相互作用，协同导致肺脏病理损伤，炎症反应贯穿COPD的始终。研究出有效的抗炎药物是防治COPD的重点。
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(编辑：海 涛)
作者单位：113004 辽宁抚顺，抚顺市第三医院呼吸科