点击显示 收起
【关键词】 脑钠肽
脑钠肽(Brain natriuretic peptide，BNP) 作为临床诊断心力衰竭的血清标记物已经在临床中得到广泛的应用。目前已有大量临床研究显示，心肌缺血也可以引起 BNP 水平特异性改变。从ST段抬高的急性心肌梗死（ST segment elevation Myocardial Infarction, STEMI）到非ST段抬高的急性心肌梗死（non- ST segment elevation Myocardial Infarction, NSTEMI）和不稳定性心绞痛（unstable angina,UA），已经有不少关于BNP的研究。BNP在急性冠脉综合征（actue coronary syndrome, ACS）的危险分层、预后评估及治疗方面都有重要意义［1］。
1 BNP的生理学特点
BNP是由32个氨基酸组成的多肽类激素，主要在心室肌中合成分泌。其合成受位于1号染色体短臂末端的BNP基因（3个外显子和 2个内显子）调控，通过信使核糖核酸（mRNA）转录为BNP原前体（PreproBNP,134个氨基酸），去除一信号肽（26个氨基酸）后转变为BNP原（proBNP,108 个氨基酸），proBNP存在于心肌的分泌颗粒中。当心肌受到牵张或室壁压力增大时，proBNP即被释放出来，并被很快分解为无活性的氨基末端（N-terminal）proBNP(NT-proBNP，76个氨基酸)和有活性的BNP。目前已明确BNP分泌的调节发生在基因转录水平上，因此BNP的血浆浓度很少受到姿势、盐负荷改变、快步行走等的影响。即只有在相对较长时间的刺激下，经过信使核糖核酸的表达增加，才导致BNP的合成及分泌增加，因此BNP较少受到外界因素的影响。NT-proBNP和BNP的生物半衰期分别为60～120min和20min，在血中较稳定。左心室的牵张和心室壁张力增加是BNP合成分泌的主要原因，BNP具有较强的利尿、利钠、扩张血管、抑制交感神经系统及肾素-血管紧张素-醛固酮系统活性、抗血管平滑肌细胞及内皮细胞的增殖的作用。Marumoto等研究发现，心肌缺血是血浆BNP水平升高的另一重要因素。当尚未诱发不可逆组织损伤或舒张末容量显著变化时，BNP即迅速释放；人类不稳定心绞痛以及冠脉成形术气囊充气极短缺血后BNP浓度迅速升高［２］。
2 BNP对NSTEMI和UA患者危险分层的作用
NSTEMI和UA是冠心病监护室住院最常见的原因，占了所有的ACS患者的60%～70%［3］。这些病人通常受益于强有力的药物治疗和早期介入治疗［4］。临床上对ACS患者进行恰当的危险分层非常重要，它有助于正确识别高危人群，指导治疗。目前对于症状提示ACS而无ST抬高的患者，早期危险分层一直依赖于背景因素、心电图变化及心肌坏死标记物如CK-MB、cTnI等，很少重视神经－体液因素的作用。但传统心肌坏死标记物仅在心肌有不可逆损伤时才释放，由于心肌缺血的发生早于心肌损伤，因此，BNP的升高要早于心肌损伤的特异性标志物如CK-MB、cTnI等，可以反映没有梗死的心肌状态，对ACS的早期诊断及评估缺血心肌的范围有较好的价值。De lemos 等［5］对2525例ACS患者（其中1698例是NSTEMI和UA患者）进行了平均达40h的血浆BNP监测，结果显示BNP水平与死亡、充血性心力衰竭、30天和10个月后心肌梗死发生率相关。在NSTEMI和UA组病人中，10个月的死亡率随着BNP水平的增加而增加，在低水平组接近1%的死亡率，而在最高的四分位数组的死亡率达7%～15%。Morrow 等［6］发现：在1767例UA病人，BNP浓度高于80ng/L组的病人30天和6个月的死亡率分别是5.0%和8.4%，而BNP低水平组的病人30天和6个月的死亡率分别是1.2%和1.8%。Omland等［7］对405例UA患者研究发现，这些患者的NT-proBNP水平明显增高，相对于那些NT-proBNP水平低的患者，他们的死亡率增加了3～5倍。更为重要的是，即使是在校正年龄、Killip分级和由心脏超声心动图决定的左室射血分数后，NT-proBNP仍能是和死亡率有着强有力的联系。Bertil 等［8］在研究中对NT-proBNP水平进行随机分析，对象为在48h、6周后、3～6个月后的NSTEACS病人，然后快速血运再重建，在1216例病人中每人至少3次测定NT-proBNP水平。得出结论是：最初的NT-proBNP水平在NSTEMI是可逆的。NT-proBNP水平在慢性、相对稳定期比在急性不稳定期能更好地预测死亡率。在使用血浆NT-proBNP危险评估时，临床设定和时间测量是很重要的。因此，BNP和NT-proBNP可用于ACS的危险分层，来预测冠状动脉事件及病死率。但目前如何选择最佳测定时间、确定BNP的临界值及连续检测BNP的临床意义等问题尚未解决，还有待进一步研究。同时研究结果也明确BNP不能预测再发心梗的危险。
3 BNP与ST段抬高型心肌梗死（STEMI）
早在1993年，Morits等研究发现在AMI后，BNP的浓度呈双峰分泌,在16～20h达到第一个峰值，第二峰值出现在第５天，此后继续下降，但在第 4周时仍高于正常对照组。BNP的分泌与BNP的mRNA的表达主要集中在梗死区与非梗死区交界的边缘地带，此处室壁机械张力最大，BNP的第二次高峰的形成可能与梗死引起的室壁张力增高及随后的心室重塑有关。Arakawa等对AMI后BNP水平和肌酸激酶(creatine kinase ,CK)峰浓度研究发现，两者呈正相关，提示心梗后BNP的浓度与梗死的面积有关。心梗面积较小时，BNP呈单峰曲线。在有前壁心肌梗死、慢性心力衰竭、肌酸激酶同工酶－MB（creatine kinase-MB, CK-MB）水平相对较高和左心室射血分数相对较低的患者容易形成双峰。 AMI后进展性左室重构与其远期死亡率密切相关，如何识别心肌梗死患者是否发生心室重塑并予以充分的治疗和预防其进展在临床上是很重要的。Richards等［9］研究发现：在STEMI后的2～5天的NT-proBNP和BNP浓度对死亡率的预测是个独立指标。在最近的两个研究中发现：因STEMI住院的病人中增加的NT-proBNP和BNP浓度与不利的结果密切相关。E Bjorklund等［10］观察了782例病人，并评估了NT-proBNP长期的预后价值。根据NT-proBNP浓度分成三组：正常组(年龄≤65岁，浓度男≤184ng/L和女≤268ng/L；年龄≥65岁，男≤269ng/L和女≤391ng/L），高于正常组但低于中位数（742ng/L）组和高于中位数组。在这782例病人中其中456例有ST段抬高的动态变化。观察1年的死亡率，结果显示1年的死亡率随着NT-proBNP浓度的增加而逐步的增加。多变量分析示校正后的危险因素TnT ，增加的NT-probnp和ST变化﹤50%和1年的高死亡率密切相关，他们都是独立的因素。结论：在STEMI住院病人中的NT-probnp浓度和60min ST段变化﹤50%一样，即使在和校正后的TnT比较，仍是个强有力的独特的预测死亡率的生物指标。因此，BNP和NT-proBNP是预测心梗后死亡的独立危险指标， 是评估 AMI预后较好的血清标记物。
4 BNP及NT-proBNP对稳定型心绞痛患者预后的作用
Renate等［11］对相关稳定型心绞痛进行了前瞻性的研究，共测定了904例冠心病病人的NT-proBNP水平，发现基线NT-proBNP水平高的病人心血管事件的发生明显高于基线NT-proBNP低的病人，作者认为基线NT-proBNP水平是稳定型心绞痛病人将来发生心血管事件的一个独立的危险因素。Charlotte Krageiund等［12］对1034例血管造影确诊冠心病的病人，测定他们的血清NT-proBNP浓度，并进行了平均9年的随访，结果有288例死亡，生存者的NT-proBNP水平比死亡者的水平显著降低。作者认为NT-proBNP对稳定型冠心病病人来说是一个判断长期死亡率的指标，并且提供的预后信息远远超过了传统的心血管危险因素和左室收缩功能障碍所能提供的。
5 问题与展望
虽然现有的研究都提示在ACS病人中BNP水平升高，升高的BNP对ACS的不利预后是个独立的预测指标。然而这些研究并没有建议BNP可用来急诊排除ACS 。这些研究认为可以利用这些标志物来指导治疗和判断预后，但有一个问题是这些指标何时及如何测定为最佳。在GUSTO IV研究中，对从临床症状开始6h和16h以内入院的病人的预后评估是一样的。但是在不稳定型心绞痛［13］和急性心肌梗死的病人中［14］NT-proBNP在最初的12～24h持续地增高。因此，关于分析这些标志物的最佳时间或者间期还需要进一步研究。还有，这些肽不仅可在急性期释放而且在急性期过后的过程中也可释放。
总之， BNP对ACS、充血性心衰等心源性疾病的诊断、危险度分层、指导治疗、预后评估等具重要意义，独立于目前冠心病已知的危险因素。对冠状动脉介入治疗效果也有一定的预测价值。因此脑利钠肽可以被认为是最有效的危险分层和多标志方法的指标。随着越来越深入的研究，其临床价值将进一步加以肯定。
【参考文献】
1 de lemos JA,Morrow DA.Brain natriuretic peptide measurement in actue coronary syndrome:Ready for clinical application.Circulation,2002,106:2868-2870.
2 Tateishi J,Masutani M,Ohyanagi M,et al.Transient increase in plasma brain (B-type) natriuretic peptide after percutaneous transluminal coronary angioplasty.ClinCardiol,2000,23:776-780.
3 Fox KA,Goodman SG,Klein W, et al.Management of scute coronary syndromes.Variations in practice and outcome;findings from the Global Registry of Acute Coronary Events (GRACE).Eur Heart,2002，23:1177-1189.
4 Diderholm E,Andren B,Frostfeldt G, et al.The prognostic and therapeutic implications of increased troponin T levels and ST depression in unstable coronary artery disease: the FRISCⅡ invasive troponin T electrocardiogram substudy.Am Heart, 2002,143:760-767.
5 de Lemos JA,Morrow DA,Bentley JH，et al.The prognostic value of B-type natriuretic peptide in patients with acute coronary syndromes.N Engl J Med, 2001, 345:1014-1021.
6 Morrow DA,Delemos JA,Stbatine MS ,et al.Evaluation of B-type natriuretic peptide for risk assessment in unstable angina/non-ST elevation myocardial infarction: B-type natriuretic eptide and prognosis in TACTICS-TIMI 18.J Am Coll Cardiol， 2003,41:1264-1272.
7 Omland T,Persson A,Ng L,et al.N-terninal pro-B-type natriuretic peptide and long- term mortality in acute coronary syndromes.Circulation, 2002,106:2913-2918.
8 Bertil Lindahl,Johan Lindback,Tomas J,et al.Serial analyses of N-terminal pro-B-type natriuretic peptide in patients with non-ST-segment elevation acute coronary syndromes:A Fragmin and fast Revascularisation during InStability in coronary artery disease(FRISC)-Ⅱ substudy.J Am Coll Cardiol,2005，45:533-541.
9 Richards AM, Nicholls MG, Yandle TG, et al. Plasma N-terminal pro-brain natriuretic peptide and adrenomedullin: new neurohormonal predictors of left ventricular function and prognosis after myocardial infarction. Circulation, 1998,97:1921-1929.
10 E Bjorklund, T Jernberg, P Johanson,et al.Admission N-terminal pro-brain natriuretic peptide and its interaction with admission troponin T and ST segment resolution for early risk stratification in ST elevation myocardial infarction. Heart, 2006，92:735-740.
11 Renate Schnabel,Hans J,Rupprecht, et al.Analysis of N-terminal-pro-brain natriuretic peptide and C-reactive protein for risk stratification in stable and unstable coronary artery disease:results from the AtheroGene study.European Heart J,2005,26:241-249.
12 Charlotte Krageiund MD, Bjorn Gronning MD, Lars Kober DM,et al.N-Terminal Pro-B-Type Natriuretic Peptide and Long-Term Mortality in Stable Coronary Heart Disease.N Engl J Med,2005,352:666-675.
13 James SK,Lindahl B,Siegbahn A,et al.N-terminal pro-brain natriuretic peptide and other risk-markers for the separate prediction of mortality and subsequent myocardial infarction in patients with unstable coronary artery disease.Circulation， 2003,108:257-281.
14 Arakawa N,Nakamura M,Aoki H, et al.Relationship between plasma level of brain natriuretic peptide and myocardial infarct size.Cardiology,1994,85:334-340.
作者单位：330006 江西南昌，江西省人民医院