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【关键词】 股骨头坏死
股骨头坏死是由暂时或永久性骨质血供丧失所致的一种疾病。缺少血液供应的骨组织逐步变性、坏死、塌陷，病变一旦侵犯关节，就会出现关节面的塌陷。如果不进行治疗，80％股骨头坏死患者将会在4年内出现股骨头塌陷和骨性关节炎［1］。世界卫生组织统计数据显示，骨坏死疾病患者正逐年上升，骨坏死成为致残率较高的骨科顽症。近年来，国内外学者［2～5］对其临床病因、组织病理、早期诊断、各期的治疗均进行了深入研究，虽然取得了许多可喜的成绩，但仍然还有很多难题丞待解决。
1 股骨头坏死发病机理
其发病机理尚未明确，目前提出的有骨内高压学说、脂肪栓塞学说、微血管内凝血等。尽管骨坏死病因及发病机理各异，但病理变化却基本相同，其共同的病理本质是缺血及细胞坏死。人体在任何部位都可能发生骨坏死，除发生在股骨头外，身体其他部位如膝关节、肩关节、腕关节，也会发生骨坏死，只是相对股骨头发病率较低。股骨头坏死发生率最高，主要由生物力学和解剖学方面的特点来决定的，如负重大、剪应力、活动范围大、血供少。股骨头坏死病理过程复杂，如早期不能得到及时有效的治疗，就会使软骨面塌陷，关节间隙变窄，最后导致骨关节炎，使病人髋关节功能障碍而致残。
2 股骨头坏死的病程分期及保头治疗的指征
股骨头坏死是进展性疾病，病程分期通常基于非治疗状态下的自然发展过程。认识病程的分期可指导临床医生建立逆转或阻止疾病继续发展的治疗方案，同时便于治疗效果的评价分析和交流。股骨头坏死分期方法很多，“首届全国骨坏死与关节保留重建学术研讨会”上专家建议采用国际骨循环研究学会(association reseach circulation osseous,ARCO)分期、Steinberg［6］分期及Ficat分期。
ARCO将股骨头坏死分为6期：0期，X线片、MRI、ECT检查均正常，只有在取出股骨头内坏死组织进行病理学检查时才能发现骨坏死。Ⅰ期，X线片正常，MRI和同位素检查(ECT)影像可发现异常，股骨头外形正常。此期股骨头形态无改变，在股骨头切面上坏死灶与正常骨有明确分界，分界处破骨细胞活动增加，增生的成纤维细胞和毛细血管在骨小梁间浸润。Ⅱ期，X线片、MRI和ECT均可发现异常，在骨坏死区周围可见X线致密带将坏死区与临近存活的骨组织分隔，股骨头外形正常。此期股骨头形态仍无改变，切面上坏死灶的边界更加清晰呈带状(X线致密带)，此致密带由增厚的骨小梁和骨小梁间隙钙化组织混合构成。在坏死灶内骨髓被无血管纤维组织替代，后者可见程度不同的无定形颗粒钙化。此区域内无纤维血管组织和相应形成的新骨，到此期宣告人体对坏死骨的修复失败。Ⅲ期，X线片显示股骨头有塌陷，半月征出现，股骨头外形基本正常。Ⅳ期，X线片显示股骨头外形明显改变，塌陷变平，关节间隙存在。Ⅴ期，股骨头变形明显，关节间隙变窄。
ARCO根据冠状位MRI显示的股骨头坏死灶面积占股骨头面积的百分比，将股骨头坏死分成3型，在Ⅰ、Ⅱ期，坏死面积<15％为A型，15％～30％为B型，30％以上为C型；在Ⅲ期塌陷高度<2 mm为A型，2～4 mm为B型，>4 mm为C型。又根据病灶相对于股骨头承重部位将股骨头坏死分为内侧、中央和外侧型，中央型包含内侧，外侧型包含内侧和中央型［7］。
无论哪种分期，Ⅰ、Ⅱ期属于塌陷前期(precollapse)，股骨头外形尚未发生变化，是保头治疗的绝对指征。Ⅲ期以后，股骨头开始塌陷，并很快发展为骨性关节炎，保头治疗一般很难得到满意效果，但对于坏死面积不大、塌陷高度<4 mm(ARCO ⅢB)，也可尝试保头治疗［8］。
3 药物保头治疗临床研究效果观察
保守治疗是指在无创伤的条件下利用一切有效措施进行治疗。目前对股骨头坏死的保守治疗仍属探索阶段，尚无疗效确实可靠的药物。近些年，有不少研究评估骨坏死药物治疗的效果，现汇总如下：(1)降脂药物。骨坏死发生的众多假说中有2种与脂质相关：一假说提出病变关节骨髓中脂肪细胞数目增多，另一假说指出细胞中脂肪含量增多会导致细胞机能障碍或死亡。鉴于此，科学家们开始探索降脂药物是否可以阻止骨坏死的发展［9］。一项临床研究证实，服用高剂量皮质激素患者同时应用降脂药物，其骨坏死的发生率仅为1％，远低于常规3％～20％的发生率［10］。(2)抗凝药物。越来越多证据显示，骨坏死患者血液凝固系统特异性因子呈现异常水平［9］。一项抗凝药物临床试验，26例骨坏死患者(35髋)采用依诺肝素(抗凝血药)治疗12周，2年随访发现大多数髋仍处于早期(Ficat Ⅰ、Ⅱ期)，且多不需要进一步手术治疗(31／35)［11］。(3)抗高血压药物。许多研究发现骨坏死与骨内压增高有关，髓心减压即基于此。髓心减压可降低骨内压，缓解疼痛，降压药物的效果值得期待。一项研究纳入17例早期骨坏死患者，采用扩管药(ilioprost)降低血压，1年后随访，患者疼痛改善明显，骨质水肿明显减轻，临床功能评分显著增高［11］。硝苯地平治疗也发现类似的效果［12］。(4)二膦酸盐。二膦酸盐是一类治疗骨质疏松的药物。最新一项研究评估了阿伦膦酸盐(二碳磷酸盐化合物)在减轻骨坏死患者骨质丢失方面的效果［10］。所有60例患者1年后症状均有改善，虽然随访最长达5年，但仅有6例患者(10髋)进展到晚期，需手术治疗。最近，人们又关注到二碳磷酸盐化合物治疗与颌骨坏死发生率增高可能相关［12］。在评估药物治疗效果的同时，其潜在的并发症不容忽视。
目前应用药物治疗股骨头坏死的报道较少。药物治疗效果尚不能肯定，但对骨坏死药物治疗前景不要悲观。对于股骨头坏死的药物治疗仍属探索阶段，所有的这些药物只有经过临床更加全面的研究和评估，才能被医生和患者所接受。保守治疗除药物治疗外，还包括关节活动范围锻炼、避免负重，电刺激、放血疗法、高压氧治疗等。尽管这些保守治疗方法的单独及联合作用已进行了大量的实验研究，但是这些治疗方法很少能持久性改善关节功能，因此，大多数患者最终还是需要通过手术治疗。
4 手术保头临床研究效果观察
自上世纪60年代，人们相继提出并应用几种手术技术治疗股骨头坏死，如髓心减压、截骨术、植骨术和带血供的骨移植等等。在众多治疗治疗方法中，髓心减压的疗效最受肯定，使用也是最广泛的。Soucacos等［13］改进了髓心减压技术，在减压的同时行同种异体骨移植，对股骨头提供结构性支撑。Behrend等［14］进行了类似的改进，将植入物改为自体或同质腓骨或髂骨。尽管短期效果还不错，但远期生存率比较低。髓心减压最佳手术技术也还未确定。Mont等［15］回顾分析性42份文献资料中2 025例病例，保守治疗组临床满意率仅22.7％，而髓心减压组的临床满意率达63.5％。Simank等［16］通过使用回归模型和生成存率分析，评估并比较了髓心加压和转子间截骨的疗效；早期(塌陷前期)股骨头坏死术后6年生存率：截骨术为74％，髓心减压为78％。由此可见，对于塌陷前期骨坏死患者，髓心减压和转子间截骨术疗效相当，但创伤要小得多、花费更少。植骨术以自体松质骨及皮质骨移植应用较多，常于髓心减压后植骨，可用于Ficat Ⅱ期、早期的Ⅲ期病人及髓心减压失败的病人。带血管腓骨移植比非血管化骨移植的疗效要肯定得多。Leali等［17］采用了另一种改良技术，在髓心减压基础上，拧入2枚螺钉空心界面螺钉至软骨板下以提供结构支撑，同时填入骨诱导材料(如脱钙骨基质，DBM)以加速骨性愈合进程，其临床疗效有待于临床随访评估。Plakscychuk等［18］回顾性分析了带游离血管和不带血管的腓骨移植病例各50例，5年随访平均Harris评分提高者分别为70％和36％。除提供结构支撑外，带血管的腓骨移植可提供大量的骨髓间充质干细胞以及界限清晰的血管连结，这些能加速再血管化进程，更有利于坏死股骨头的修复。带血供的骨移植可应用于Ficat Ⅱ期、早期的Ⅲ期而病变范围较大不适于行普通植骨术的病人［26～28］。Ciombor等［19］在比较了单纯髓心减压与髓心减压结合脱钙骨基质(DBM)植入的临床疗效，早期随访效果也不错，但远期随访发现后者较前者在Ficat Ⅱ期髋生存率方面仅提高11％，而Ficat Ⅲ髋两者疗效无差别。
4.1 髓心减压及异体螺纹骨笼植入
杨述华等［20～25］采用髓心减压及异体螺纹骨笼植入治疗37例(39髋)均获得随访，所有患者均在术后24个月进行疗效评估。手术失败定义为：在到达随访终点前已经行或需要行全髋置换或进一步手术者。手术前后的Harris评分有明显差别：39髋术前Harris评分为(63.5±6.6)，术后为(81.1±17.5)，提高分数为(17.6±15.4)(P<0.001)，其中手术成功34髋，术前Harris评分为(64.9±5.1)，术后为(87.2±7.3)，提高分数为(22.2±9.1)(P<0.001)；手术失败5髋，术前Harris评分为(53.6±3.9)，术后Harris评分为(39.6±3.9)，手术前后减少(14.0±12±0)(P=0.06)。参考Harris评分系统，本组优21髋、良9髋、可4髋、差5髋。5例治疗失败髋分别发生于术后5、10.5、14.5、16、20个月，平均失败时间为为13.2个月(5～20个月)，其中有1例因疼痛无改善，改行全髋置换术。KaplanMeier生存分析表明，术后24个月手术成功率为87.2％。没有伤口感染、转子下骨折、神经和深部血管栓塞等并发症发生。典型病例男，39岁，双侧股骨头坏死。左侧行髓心减压+骨笼植入术，右侧未作特殊处理。术后3年X线片示，左侧骨笼明显吸收，骨坏死轻度进展；右侧股骨头坏死塌陷明显。
4.2 干细胞治疗股骨头坏死
骨坏死的病理生理学研究发现，股骨头坏死患者股骨近端成骨细胞的增殖活性降低，骨髓造血间室和基质部分基质干细胞的活性降低、数量减少。骨坏死可能是一种骨细胞和基质细胞相关性疾病。骨髓干细胞是人们迄今研究最多、认识最深刻的干细胞类型，其中包含具有成骨特性的成体干细胞，如造血干细胞、基质干细胞、多能干细胞等，因此，骨髓干细胞移植治疗可能是治疗骨坏死的一种有效方法。自体骨髓移植治疗骨坏死。最先报道是应用于1例肱骨头坏死患者的治疗，然后才逐步应用到股骨头坏死的治疗领域。Gang ji等［26］对13例(18髋)Ⅰ、Ⅱ期股骨头坏死患者进行对照双盲研究，将患髋分为单纯髓心减压组(对照组)和髓心减压加骨髓单核细胞移植组(骨髓移植组)，评估其安全性、临床症状及疾病的进展情况。24个月随访发现：骨髓移植组患者疼痛及其它关节症状明显减轻，骨坏死容量减少35％，仅有1髋(1／10)进展到Ⅲ期；而对照组骨坏死容量增加23％，有5髋(5／8)进展到Ⅲ期骨坏死；生存率分析提示，两组病例进展到关节塌陷的时间有明显差异。Hernigou等［27］回顾性分析了116例(189髋)患者行髓心减压及骨髓移植术的疗效。患者获得5～11年随访，平均随访7年。研究评价指标为临床症状的改变、影像学分期进展和关节置换的必要性。在塌陷前期(Ⅰ、Ⅱ期)进行治疗的145髋，只有9髋需要再次手术行髋关节置换；在塌陷后期(Ⅲ、Ⅳ期)行治疗的55髋，有25髋需要再次手术行全髋置换。以上两项研究提示骨髓移植对早期骨坏死的治疗是有效的，但其疗效及安全性还需要大规模的临床实验进一步验证。随着干细胞技术的日臻成熟，股骨头坏死发病机制和骨修复生理学研究的不断深入，利用骨髓干细胞移植治疗股骨头坏死将呈现出良好的发展前景。
4.3 单纯髓芯减压
髓芯减压术是个意外发现的手术，最早由Ficat和Arlet用于骨功能探查(functional exploration of bone)，发现术后常可立刻缓解疼痛，于是把这个诊断方法变成治疗方法。其理论依据是骨坏死骨内压增高理论，通过中心减压可降低骨内压，增加股骨头内血流，而且中心减压可刺激减压隧道内的血管生长，促进坏死骨的爬行替代。有关中心减压的文章较多，对其疗效争议较大。Castro等［28］Meta分析表明，髓芯减压术在Steinberg Ⅰ、Ⅱ及Ⅲ期坏死的成功率为84％、63％和29％，保守治疗的成功率相应为61％、59％和25％；髓芯减压术仅对Steinberg Ⅰ期的疗效优于保守治疗。Steinberg等［7］认为，病因和分期与髓芯减压的临床疗效无明显关联，而坏死范围对治疗效果影响较大。坏死范围<15％的患者成功率明显高于坏死范围为15％～30％的患者。Mont等［29］的研究认为，髓芯减压对Steinberg Ⅲ期(股骨头未塌陷)、坏死位于中央部位(Ohzono B型)和坏死区较小(联合坏死角<250°)的坏死股骨头成功率为89％。而在Steinberg Ⅳ期(出现软骨下塌陷)、坏死部位位于外侧(Ohzono C型)和坏死区较大(联合坏死角>250°)的坏死股骨头失败率为100％。而Lavemia等［30］研究表明，经平均3年随访，坏死范围和部位与CD的成功率无关。并认为髓芯减压术疗效与股骨头坏死分期和坏死范围有很大的关系，而与股骨头坏死的病因关系不大。目前认为这一方法主要适用于Ficat Ⅰ期、Ⅱ期而且病变范围低于30％的病例，对于病变范围较大的Ⅰ期、Ⅱ期及Ⅲ期、Ⅳ期效果不太理想。若由于种种原因不能做更大的手术时，可应用髓芯减压作为一种姑息性疗法，减轻疼痛。
4.4 髓芯减压BMP2植入
髓芯减压术治疗股骨头坏死应用较早，近年来一些学者将其与BMP2结合应用。Yoon等［31］报道了21髋经股骨头颈髓芯减压、刮除死骨后，用脱钙骨基质、组织工程化异体碎骨、骨形态发生蛋白及热塑性载体混合填塞植骨，平均随访4年，86％术后Harris评分≥80分。作者认为此法可以延缓髋关节置换的时间，并具有手术方法简单、创伤小、并发症少等优点，适用于Ficat Ⅱ期和关节面塌陷<2 mm的Ficat Ⅲ期中青年患者。Lieberman等［32］回顾性评价了15例17髋有症状的髋坏死应用髓芯减压结合同种异体腓骨和50 mg人骨形态蛋白及胶原蛋白治疗效果，其中15髋为Ficat ⅡA期，1髋为Ficat ⅡB期，1髋为Ficat Ⅲ期，平均随访53个月(26～94个月)，15髋(93％，13例)Ficat ⅡA期中有14髋获得成功；17髋有3髋(3例)有X线进展，最后行全髋置换；7髋(6例)仅1髋受累股骨头<50%及股骨头承重面1／3～2／3有X线进展，有3髋受累股骨头承重面<1／3没有X线进展，指出骨形态蛋白的治疗潜力的远期评价需要应用随机试验进行研究。
5 研究前景展望
经过适当的治疗，大多数骨坏死患者能恢复到正常生活状态。但是，目前对骨坏死的掌握还十分有限，作者期待随着研究的深入，在骨坏死的预防、诊断和治疗方面能有更新、更大的突破。笔者认为，当前及今后相当长的一段时间内，骨坏死的研究重点要集中体现以下几个方面：(1)筛查高危人群，调查骨坏死的发生率及流行病学特征；(2)鉴定疾病发生的危险因素，如明确凝血功能障碍性疾病是否为骨坏死发生的危险因素；(3)建立合适的骨坏死动物模型，以利于疾病的研究；(4)深入研究激素与骨坏死发生发展的关系和致病机理；(5)机械力学的研究，如髋、膝、踝关节的力线，因为力学因素是影响治疗效果的重要内容；(6)开发新的、更有效的骨坏死诊断方法，以便于早期诊断，提高疗效；(7)生物制剂疗法是骨坏死治疗的新方向，有广阔的应用前景，也是当前的研究热点；(8)在研发新治疗方法的同时，不要忽视现有治疗方法，这些旧方法经改造还有很大的提升空间，值得进一步的研究和探讨；(9)提高关节置换的手术技术、改进人工关节的材料，这样年轻患者将可能避免行再次关节置换术；(10)探寻骨坏死可能的预防措施，预防高于治疗。
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作者单位：(华中科技大学同济医学院附属协和医院骨科， 武汉 430022)