点击显示 收起
【关键词】 骨肉瘤
骨肉瘤是最常见的原发恶性骨肿瘤，约占骨原发恶性肿瘤的20%，80%以上的病人在就诊时就已出现肺的微小转移灶。以往骨肉瘤以手术为主要治疗方法，其5年生存率在20%以下。20世纪70年代以来大剂量化疗应用于骨肉瘤的治疗中，使骨肉瘤的5年生存率明显提高。现在骨肉瘤的标准治疗模式为：术前化疗+手术+术后化疗相结合的综合治疗模式。化疗的引入使得骨肉瘤患者的5年生存率达到70%～80%。同时由于术前化疗的应用，使患者的保肢率在80%以上，并且其5年生存率与5年无病生存率与截肢病人无显著性差异。化疗成为手术以外影响骨肉瘤预后的关键因素。因此评价骨肉瘤的化疗效果就成为近年研究的焦点。对术前化疗的效果进行评估，才构成新辅助化疗的完整概念。主要包括：临床评估、影像学评估和组织病理学评估3种。本文仅对影像学评估进行综述。
1 X线片
X线平片在诊断骨肉瘤的过程中具有无可替代的重要价值。在评估化疗反应方面，肿瘤体积缩小，软组织中残存肿瘤出现钙化，髓腔及骨膜反应边界变得清晰曾被认为是好的预后因素。相反，软组织肿块不变甚至增大，肿瘤仍有侵袭性进展则提示预后不良。但是骨破坏、新骨形成、修复性钙化等变化表现多样，结果不确定，与病理评估得出的组织反应性没有相关性［1］。因此在评估新辅助化疗效果中，X线平片的作用有限。
2 血管造影
血管造影是根据化疗前后肿瘤血管分布的变化，来评估骨肉瘤对化疗的反应。Kumpan等认为血管造影比X线平片评估的效果要好，并将血管造影的反应分为四级，与肿瘤坏死率相比较，得出了较好的相关性。有人将血管造影和铊-201核素扫描同时应用于骨肉瘤患者，评估化疗反应，结果显示两者均有较好的作用。血管造影进行评估的优点包括：直接显示肿瘤血管，观察重点突出，评估较为客观。缺点包括：（1）不能评估有无残存肿瘤细胞，即使肿瘤血管明确地减少甚至消失，也不能排除有残存肿瘤的可能。（2）特异性不高，不能区分瘤周血管过多是因为残存肿瘤造成还是反应性增生造成。（3）不能直接观察肿瘤的变化。（4）为有创检查。有人认为，在监测新辅助化疗的各种影像中，血管造影应被废弃。MR血管造影可以显示：肿瘤断面，肿瘤滋养血管和正常血管。应用MR血管造影评估得出结论：化疗后肿瘤血管不变或增加，提示化疗反应不良；肿瘤血管明显减少，提示组织反应良好。因此，在评估新辅助化疗效果的过程中，血管造影评估作用有限。MR血管造影在评估中有一定的作用。
3 CT评估
早在20世纪80年代，就有人应用CT评估骨肉瘤新辅助化疗的作用，CT可以准确的显示出肿瘤髓内浸润范围和软组织包块的范围，被证明是骨肉瘤术前良好的评估手段。一些研究表明，尽管CT不能区分是否存在活着的肿瘤细胞，但是有效的化疗可以在CT中出现相应的征象：肌肉间脂肪层重新出现，肿瘤边缘或中心钙化增加，髓内异常信号范围缩小；相反，软组织侵犯增加，进行性的骨质破坏以及髓内异常信号增加，提示化疗反应不佳。CT与平片相比较，具有很多的优点：（1）可以评估软组织包块的变化程度；（2）显示出化疗后重新出现在肿瘤与肌肉间隙的脂肪层；（3）鉴别肿瘤钙化增多是由于肿瘤边缘修复增多还是肿瘤本身的钙化增加。但由于MRI更加出色，CT在评估术前化疗中的地位逐渐被MRI取代。
4 骨肉瘤的体积
Bieling等通过研究发现肿瘤的体积与预后的相关性密切(p=0.0013)，指出当肿瘤的体积小于70 cm×70 cm×70 cm时，5年的MFS是100%，没有1例发生了转移，肿瘤的体积在70 cm×70 cm×70 cm到150 cm×150 cm×150 cm时，5年的MFS是87%，其中有4例发生了转移，体积大于150 cm3时，5年的MFS是58%，其转移和复发率较高。
新辅助化疗完成后，评估化疗前后肿瘤体积的变化，并与肿瘤切除后的病理坏死率相比较，可以得出骨肉瘤对化疗的反应程度。计算肿瘤的体积有多种方法。最简单常用的方法是建立骨肉瘤的椭球模型，骨肉瘤的体积(V)≈π／6×长度×宽度×高度。3个径线可以根据X线、CT或MRI得到，利用上述公式可以近似的得到肿瘤的体积。以上公式为骨肉瘤体积的近似公式，根据3条径线测量的准确程度不同，肿瘤的计算体积也有很大差异。X线测量最不准确，CT次之，MRI较为准确。比较精确的测量方法是应用三维核磁共振成像，所用扫描层面均应用数字化技术，扫描层面密集，最后应用三维重建软件，通过微积分计算肿瘤的体积［2］。应用骨肉瘤椭球模型进行评估，得出的结论为：骨肉瘤肿瘤体积增大与不良的组织反应相关性良好，但是肿瘤体积不变或变小，与良好的组织反应没有相关性。应用三维重建核磁计算骨肉瘤体积得出的结论为：体积不变或减小预示化疗反应良好；体积增大预示着化疗反应不良［2］。因此应用肿瘤体积预测肿瘤的化疗敏感性，与肿瘤体积的测量方法及准确度有一定的关系。另外，肿瘤髓内病变的范围，也就是肿瘤的“长度”，一般不受化疗的影响。肿瘤的横径，也就是软组织包块的水平径线，体现肿瘤对化疗的反应程度。因此测量肿瘤体积变化不能用来评估局限于骨内的病变。同时，由于骨肉瘤内有大量的骨样基质，术前化疗引起体积缩小的程度没有尤文肉瘤显著［3］。有人认为，实际上，即使骨肉瘤对化疗反应良好，其软组织进行性钙化，形成新的骨样基质，仍可以维持肿瘤原有的体积。这样就解释了组织化疗反应良好的肿瘤，在化疗结束后体积没有变化的现象。同时也有人认为：组织坏死后由于坏死液化其体积也有可能增大，因此组织学反应良好的肿瘤，也可能表现为体积增大［4］。这也从一个方面解释了，尽管肿瘤体积增大预示着肿瘤对化疗的反应不佳，但是与患者的预后没有明显的相关性。
5 核磁共振（MRI）
核磁共振可以很好地反应软组织的特点，评估肿瘤局部侵犯范围较为准确［5、6］。肿瘤经过化疗将出现多种变化，包括：坏死，出血，肉芽组织增生，纤维化机化形成假包膜等。通过影像病理比较，不同的影像表现有着不同的病理基础，但是不同的病理变化可以表现为相同的核磁影像。一些学者认为，当T2像提示瘤周水肿持续存在甚至增加，合并肿瘤体积增加，提示预后不良。但是瘤周水肿减少并不代表肿瘤对化疗的反应良好。另一些研究表明：肿瘤骨内T2信号改变，与肿瘤对化疗的反应无相关性，但是肿瘤骨外T2信号增加提示化疗反应差。由于普通MRI不能区分肿瘤周围的变化是残存肿瘤还是肿瘤坏死后继发的组织机化引起，因此普通MRI不能用来评估新辅助化疗后是否还有残存的肿瘤细胞。在化疗过程中，应用MRI监测和评估肿瘤化疗反应性的意义被局限化。
6 磁共振动态增强（D-MRl)
磁共振动态增强扫描是指在用团注法快速注射对比剂的过程中及其后的一段时间内，对所选层面进行连续快速扫描，从而获得可反映时相特征的磁共振图像序列。它主要反映组织的血流动态变化过程、血液灌注情况及血管丰富程度，并借此用于诊断。在注入对比剂(Gd-DTPA)后，血管尚未成熟的肉芽组织，坏死区的新生血管，反应性的组织充血区与残存的肿瘤细胞，全部表现为高信号。骨肉瘤血管丰富，通透性强，与肌肉等组织形成鲜明对比，构成双间室药物代谢模型。因此在注射对比剂的早期肿瘤即出现强化，根据各种组织的强化时间不同，可以将肿瘤细胞区分出来。信号强度一时间曲线可以直观的反应这一变化。骨肉瘤在化疗前具有高的斜率，化疗后组织坏死，纤维化，其信号强度一时间曲线的斜率也随之降低。利用这一变化，可以得出骨肉瘤对化疗的反应程度。许多学者应用动态增强MRI进行分析评估，得出相似的结论：D-MRI评估骨肉瘤对化疗的反应与大体病理的Huvos分级或与患者的预后有显著的相关性［7］。应用D-MRI检查，动态增强曲线的斜率和峰值时间在肿瘤坏死区域以及存活肿瘤区域存在显著差异［8］。但是，仅仅完成一个周期的化疗，就应用D-MRI评估肿瘤对化疗的敏感性是不可靠的。本方法与病理学评估肿瘤坏死率相比较有以下优点：（1）为无创的检查方式，并可对不能手术的病人提供检查和评估；（2）可以反复多次检查，并对病人的整个治疗过程进行系统的检测；（3）可以在治疗的早期预测患者的预后，并对化疗反应不好的患者进行相应的治疗调整从而改善骨肉瘤患者的整体生存率。应用D-MRI也存在着不足：（1）一次扫描仅能定位一个或几个感兴趣区，不能反应肿瘤的全貌；（2）后续的计算处理复杂且没有统一的标准；（3）个体差异大，没有规范的判别标准；（4）肿瘤局部不能受外界的干扰(如穿刺或骨折等)。总之，磁共振动态增强扫描用来评估骨肉瘤新辅助化疗效果具有很好的敏感性与特异性，具有相当广阔的应用前景。作为一种无创的检查方式，具有与坏死率评估近似的应用价值，经过进一步的研究完善后，必将成为病理坏死率评估以外重要的评估手段，为临床治疗提供重要的参考资料，使骨肉瘤的治疗效果更上一层楼。
7 核磁共振弥散(diffusion-weighted MRl)
DW-MRI可以区分细胞丰富的区域和以细胞外基质为主的区域。从而将细胞丰富的肿瘤细胞区域与细胞稀少的坏死、水肿区区分出来。应用弥散系数可以定量的描述区域的弥散特点，提高了D-MRI的特异性［9］。这一技术已经应用于脊柱和骨肉瘤的动物模型，最近Markus等应用DW-MRI评估骨肉瘤术前化疗后的坏死率，发现肿瘤坏死率高的区域显性弥散系数(apparent diffusion coefficient，ADC)升高明显，肿瘤坏死率低的部分则ADC升高幅度很小，得出结论：ADC的变化程度与肿瘤坏死相关［10］。
8 磁共振波谱(magnetic resonance spectroscopy,MRS)
在正常组织中，代谢物在某种组织中以特定的浓度存在，当发生病变时，代谢物浓度会发生改变。磁共振波谱(MRS)就是可以帮助我们检查这种浓度变化的有效方法。31P-MRS可以用来研究肿瘤的代谢，检测骨肉瘤化疗前后的波谱变化。正常人体组织的磷谱有7个共振峰，包括骨肉瘤在内的恶性肿瘤与正常组织相比较，具有以下特点：磷酸肌酸(Pcr)水平降低，磷酸肌酸(Pcr)与三磷酸腺苷(ATP)的比值降低，磷酸单脂(PME)水平升高。骨肉瘤化疗结束后，磷谱会发生一些相应的变化，这些变化与肿瘤细胞的蜕变有关。如果磷谱重新恢复异常表现，则提示肿瘤复发。但是以下缺陷限制了MRS应用于临床：（1）要获取整个肿瘤的波谱，必将受到肿瘤内不同成分的影响，从而影响波谱的准确性；（2）不同病人肿瘤波谱具有异质性，无法统一标准。
9 99mTc-MDP骨扫描
应用99mTc标记的亚甲基二膦酸盐(99mTc-MDP)进行骨扫描检查，其现象原理为骨骼羟基磷灰石晶体对膦酸盐的化学吸附和离子交换，由于高摄取区不能区分组织修复反应和残存肿瘤，因此用来评估骨肉瘤对术前化疗的反应特异性较差。多时相动态扫描是通过不同组织成分对MDP的亲和性不同，以时间来区分不同组织区域，与病理评估组织反应的相关性要好一些。在化疗结束后，99mTc-MDP的评估结果比较准确的反应了组织学的变化，与D-MRI相比较也没有明显差异。但是在治疗的中间阶段骨扫描和D-MRI都不能对治疗效果做出准确的评估。
10 18FDG正电子扫描（PET）
应用18氟脱氧葡萄糖(18FDG)作为放射源做正电子扫描(PET)。葡萄糖在体内磷酸化，与细胞结合形成18FDG-6-磷酸盐，然后在体内缓慢的去磷酸化。此时探测体内的放射活性实际上就是在探测18FDG-6-磷酸盐的代谢活性，骨肉瘤的代谢无疑是增强的，因此表现为放射性浓聚。这与99mTc-MDP骨扫描的化学吸附作用不同，是反应细胞的代谢水平，因此只有活的代谢旺盛的细胞才表现为放射性浓聚区。许多研究表明，18FDG-PET的评估结果与坏死率相比较在评估是否存在残存肿瘤方面有良好的相关性［11］。目前有人报道了应用18FDG-PET半定量的评估结果与随访所得的无病生存率也具有较好的相关性［12］。
11 彩色多普勒超声
彩色多普勒超声(CDUS)是一种无创的检查血流，辨别血流方向的检查方法。恶性肿瘤细胞内部血流丰富，方向紊乱，具有特定的超声特点。CDUS通过探测肿瘤滋养血管和肿瘤内部的血管对骨肉瘤化疗效果进行评估，滋养血管阻抗增加或滋养血管信号消失，肿瘤内部高频信号消失预示着骨肉瘤对化疗的反应良好；反之，滋养血管阻抗降低，肿瘤内部高频混杂信号增加，提示化疗反应差。但是，彩色多普勒超声具有以下不足：（1）CDUS检查要求骨肉瘤必须具备软组织包块；（2）在序列检查中，无法保存图像资料；（3）不同检查者之间的判断存在差异。
总之，多种影像学技术可用于骨肉瘤对化疗的反应的评估。其中动态增强MRI和18FDG-PET，在评估骨肉瘤对新辅助化疗的反应中，具有较强的应用价值。但是，目前为止肿瘤坏死率仍然是评估新辅助化疗效果的金标准。
【参考文献】
［1］ Holscher HC, Hermans J, Nooy MA,et al. Can conventional radiographs be used to monitor the effect ofneoadjuvant chemotherapy in patients with osteogenic sarcoma［J］.Skeletal Radiol, 1996,25:19-24.
［2］ Shin KH, Moon SH, Sub JS,et al.Tumor volume change as a predictor of chemotherapeutic response in osteosarcoma［J］.Clin Orthop Relat Res, 2000:200-208.
［3］ Van der Woude HJ, Bloem JL, Hogendoorn PC. Preoperative evaluation and monitoring chemotherapy in patients with high-grade osteogenic and Ewing's sarcoma: review of current imaging modalities［J］.Skeletal Radiol, 1998,27:57-71.
［4］ Brisse H, Ollivier L, Edeline V,et al.Imaging of malignant tumours of the long bones in children: monitoring response to neoadjuvant chemotherapy and preoperative assessment［J］.Pediatr Radiol, 2004,34:595-605.
［5］ 李建民，杨强，杨志平，等.骨肉瘤髓腔内侵犯范围MRI测量与确定合理截骨平面的相关研究［J］.中国矫形外科杂志，2005，13：1792-1794.
［6］ 于秀淳，刘晓平，周银，等.MRI在评价骨肉瘤侵袭骨骺中的价值［J］.中国矫形外科杂志，2003，11：874-877.
［7］ Reddick WE, Wang S, Xiong X, et al.Dynamic magnetic resonance imaging of regional contrast access as an additional prognostic factor in pediatric osteosarcoma［J］.Cancer, 2001,91:2230-2237.
［8］ Uhl M, Saueressig U, van Buiren M, et al. Osteosarcoma: preliminary results of in vivo assessment of tumor necrosis after chemotherapy with diffusion- and perfusion-weighted magnetic resonance imaging［J］.Invest Radiol, 2006,41:618-623.
［9］ Zhou XJ, Leeds NE, McKinnon GC,et al. Characterization of benign and metastatic vertebral compression fractures with quantitative diffusion MR imaging［J］.American Journal of Neuroradiology, 2002,23:165-170.
［10］Uhl M, Saueressig U, Koehler G,et al.Evaluation of tumour necrosis during chemotherapy with diffusion-weighted MR imaging: preliminary results in osteosarcomas［J］.Pediatr Radiol, 2006,36:1306-1311.
［11］Hawkins DS, Rajendran JG, Conrad EU 3rd, et al. Evaluation of chemotherapy response in pediatric bone sarcomas by ［F-18］-fluorodeoxy-D-glucose positron emission tomography［J］.Cancer, 2002,94:3277-3284.
［12］Franzius C, Bielack S, Flege S, et al. Prognostic significance of (18)F-FDG and (99m)Tc-methylene diphosphonate uptake in primary osteosarcoma［J］.J Nucl Med,2002,43:1012-1017.
作者单位：（北京大学人民医院骨与软组织肿瘤治疗中心，北京市西城区西直门南大街11号 100083）