抗生素骨水泥的研究现状

【关键词】  抗生素 骨水泥 研究现状

自上世纪50年代末Charnley等人将人工关节置换技术率先引入关节疾病的治疗领域以来，经过将近50年的研究和发展，人工关节置换理论日臻完善，置换技术日臻成熟，与其它传统关节疾病治疗手段相比人工关节置换术的应用能够迅速缓解疼痛，显著改善病废关节功能，提高患者生活质量，减少住院费用缩短住院时间等诸多优点，迅速受到整形外科医生的重视和众多遭受严重关节病患折磨患者的欢迎。目前，现代人工关节技术已经成为全身大关节疾病终极治疗的最佳技术手段，在世界范围内得到广泛的应用和推广。

　　当前以人工全髋关节和人工全膝关节置换术为代表的关节置换手术，每年开展的手术例数都在大幅度增加。根据美国整形外科医生学会统计[1]：2003年美国初次全髋置换22万例，比1996年增加38%，并且这一数字在2030年将达到57.2万例，(其中包括97000例需要翻修的)，2003年初次全膝置换41.8万例。因此可以预期，伴随世界老龄化人口的不断增长，人们对生活质量要求的日益提高，医疗保险体制的持续完善，人工关节置换手术的绝对数量还会在相当长的时间内迅速增长。在人工关节置换术取得巨大成功的同时，它的并发症所带来的诸多问题也引起了整形外科医生的重视。术后感染，假体松动，骨折，脱位等，在以上的诸多并发症中，术后假体周围感染仍然是一个可能导致灾难性结局的严重问题。虽然目前经过骨水泥技术的提高，手术室层流技术的应用以及空气隔离的采用，关节置换术后感染的发生率已经由Charnley年代的10%下降至目前的1%～2%[2]，但有鉴于关节感染一旦发生，不但有可能导致假体置换手术失败，也必将增加患者住院时间，治疗费用及关节功能受损等，不但给患者带来巨大的精神和经济压力，同时也是困扰着临床外科医生的一个重要原因。因此最大限度的降低和有效控制人工关节置换术后的感染发生，一直是人工关节领域的重要研究课题。

　　自从1970年Buchholz、Engelbrecht等首次将抗生素骨水泥尝试应用于控制关节感染以来，人们开始认识这种局部给药系统的优点，并广泛应用于预防和治疗骨科相关感染，尤其是对于假体周围感染的治疗取得很好的效果。随着抗生素工业的发展，新的生物材料的发明及假体周围致病菌耐药性的变化，现在人们把更多的抗生素加入骨水泥。但这些抗生素骨水泥的有效性，安全性以及对骨水泥自身理化性质的影响都是值得关注的问题。本文就抗生素骨水泥的研究现状作一综述。

　　1 抗生素选择

　　控制关节局部的感染，首要问题是选择合理的抗生素。目前见诸报道的加入骨水泥的抗生素包括庆大霉素，妥布霉素，万古霉素等。考虑到关节局部用药的高浓度性，以及骨水泥和单体发生化学反应过程中的产热对抗生素可能产生的影响等特殊性，理想的抗生素应该尽可能的符合下列各项要求[3]：抗菌谱广，安全性，热稳定性，水溶性及低过敏性等。但目前还没有一种抗生素能完全满足上述要求：庆大霉素，妥布霉素因抗菌谱广、耐热稳定性好、吸收迅速最早应用。但近年来由于其耐药菌的增多，人们开始尝试其他的抗生素如万古霉素，虽然具有较强的抗菌能力和较宽的抗菌谱，但它的热稳定性还不能确认[4]。为了弥补一种抗生素的上述不足，把2种具有互补性的抗生素同时和骨水泥混合，不失为一种解决办法。如Neut的研究中，庆大霉素骨水泥中分别加入夫西地酸，克林霉素，可以大大提高其抗菌性能，而且加入夫西地酸可以抵抗耐庆大霉素菌株[5]。有实验证明万古霉素骨水泥中添加另一种抗生素(例如妥布霉素，亚胺培南)可以增加总的释放量[6,7]。

　　2 增加抗生素释放浓度的办法

　　抗生素骨水泥作为占位器使用于关节感染后Ⅱ期翻修前，被证明是目前可以在感染关节局部释放有效浓度抗生素的主要的也是唯一实用的方法。

　　毫无疑问，抗生素从骨水泥中持续释放并在局部形成较高的药物浓度是其有效控制感染的前提。一般来说，抗生素骨水泥中的抗生素含量越多，释放越多。这一方面是因为抗生素绝对浓度的增加导致的必然结果，如Drognitz等[8]认为骨水泥中抗生素的释放可能是通过浓度梯度的弥散作用，释放浓度随时间逐渐降低，故抗生素的含量越高，抗生素越容易释放，另一方面，因为抗生素主要从骨水泥占位器的表面、裂缝以及空隙释放。有实验报道，尽管大多数抗生素释放发生在最初的9周时间里，但如果能够有效增加占位器的孔隙，在9周后仍然可以见到抗生素的不断释放。目前，关于不同抗生素骨水泥中不同的抗生素释放率和此种骨水泥的不同孔隙率密切相关以被越来越多的实验证实[9～11]。基于此，现在人们开始寻找在抗生素骨水泥中加入能够增加孔隙率的添加剂，以期达到最终增加抗生素释放的目的，并已经取得了一定的成果。如Virto[12]的研究证实，在骨水泥中加入乳糖，可以大幅度增加庆大霉素的释放浓度，能够达到市售抗生素骨水泥CMW1释放庆大霉素浓度的四倍以上。在Mclaren的实验中，使用了sucrose、xylitol、rythritol 3种可溶性微粒子添加剂，证实了可溶性微粒子能增加骨水泥的渗透性及最终的释放率，并且微粒子的可溶性高低和孔隙率的形成以及释放率无关[13]。有研究[14]证实木糖醇和甘氨酸加XPMMA后均可以增加达托霉素的释放率，加入木糖醇后使达托霉素释放率增加2.67倍，而甘氨酸为1.78倍。

　　除了在抗生素骨水泥中加入添加剂外，人们还发现了一些其他可能增加抗生素释放的方法。如yan的研究结果表明：连续低频超声体外条件下10%100 mW/cm2超声组和10%300 mW/cm2超声组在浸泡24 h后的药物释放分别较10%对照组增加71.77%、73.62%，5%100 mW/cm2超声组和5%300 mW/cm2超声组分别较5%对照组增加13.03%、23.78%。超声强度和药物载荷均显著增加骨水泥中万古霉素的释放。体内条件下超声组药物释放量在术后1、5 d分别较对照组高148.18%、82.39%[15]。

　　3 关节局部释放抗生素的有效性和安全性

　　目前诸多关于抗生素骨水泥的研究结果都证明了关节局部释放抗生素的有效性。Heybeli等将先锋V分别混合海藻酸钠，硫酸钙+生物玻璃，硫酸钙+羟基磷灰石及硫酸钙四种不同的材料治疗兔子骨髓炎，最长检测30 d后的血药浓度，所测浓度均高于最小抑菌浓度[16]。Shirtliff等[17]用羟基磷灰石载万古霉素治疗兔胫骨骨髓炎，治愈率达81.8%，而载万古霉素聚甲酸丙烯酸甲酯水泥珠的治愈率为70%。系统静脉给药治愈率低于50%。CPC与PMMA相比具有温和固化，优良的生物相容性，可降解性等优点。但在人工关节术后感染翻修术中能否代替PMMA还需要进行大量的研究。

　　由于在骨水泥中加入抗生素制成的占位器植入体内后，在关节局部释放抗生素的时间可达数月之久[18]，因此，在考虑抗生素关节局部释放显示出高浓度，可持续，有效性的诸多优点的同时，人们也同时关注局部抗生素的高浓度释放，是否会引发局部和全身的毒副作用。目前关于抗生素骨水泥毒副作用的研究，多使用抗生素骨水泥与静脉给药的血清浓度进行比较的方法完成。例如在一药代动力学实验中[19]，10例患者使用0.5%的万古霉素骨水泥固定假体，血中浓度<3 μg/ml，仅为中毒剂量的1/30，10 d后尿液中未检出万古霉素。而在另一项实验中收集10名患者术后72 h血尿及引流液进行分析，引流液1 h浓度103 μg/L，40 h后降为15.1 μg/L;血清最大值3 h浓度0.94 μg/L， 40 h降为0.2 μg/L;尿中12 h 57.8 μg/L，20 h 12.6 μg/L[20]。

　　尽管证明全身毒性反应的证据并不多，但还是发现了过敏反应的案例。Richtel等[21]报道1例因植入庆大霉素骨水泥的患者发生Ⅳ型超敏反应。同时，关于局部毒性反应的可能性也应该引起作者的注意。尽管临床上还没有关于成骨细胞受影响的研究结果，但在使用高剂量抗生素骨水泥的情况下，有时局部浓度可以达到2 mg/ml[22]，而这样高浓度的局部抗生素释放究竟是否会带来对关节周 围组织的有害影响还不得而知。有研究[23]证实将来自人松质骨的成骨细胞暴露于0 μg/ml～1 mg/ml的庆大霉素液体中4 d，>0.1 mg/ml中碱性磷酸酶减少，>0.7 mg/ml时DNA的总数减少。另一项研究中比较头孢唑啉与万古霉素对成骨细胞的影响，证明万古霉素<1 mg/ml对成骨细胞复制无影响，达到10 mg/ml导致细胞死亡;头孢唑啉<0.1 mg/ml时无影响，>0.2 mg/ml时影响细胞复制，10 mg/ml时导致细胞死亡[24]。说明万古霉素与头孢唑啉或氨基糖甙类比较对成骨细胞毒力较小。

　　总的来看，抗生素骨水泥的全身和局部毒副作用如何，仍有待于更有说服力的研究证明。因此避免关节局部生素骨水泥的过高积聚不失为谨慎而又明智的做法。有作者认为高浓度的抗生素骨水泥占位器的抗菌效果与静脉使用抗生素相近，抗生素与骨水泥按1∶10比例制做的骨水泥占位器，能在几个月内释放达到治疗水平的抗生素，并且没有发生与此有关的不良反应[25]。综合当前的研究结果，每40 g骨水泥中加入0.5～1.0 g抗生素，虽然有效，但有导致耐药菌株出现的风险[26];Penner等[27]的研究认为，每40 g骨水泥中加入至少3.6 g抗生素，是有效释放动力学以及在局部持续释放有治疗作用的抗生素浓度所必需的;而每40 g骨水泥中加入8 g抗生素制成的骨水泥珠链或占位器，在临床上已被证实是安全的[25];但国内周勇刚等[28]证实：在40 g骨水泥加入抗生素超过4 g后，骨水泥的黏度明显降低，骨水泥成团困难，不能制成稳定牢固的占位器，因此推荐骨水泥中抗生素的应用不超过4 g。而Ⅱ期假体植入时骨水泥中抗生素的剂量因该控制在1～2 g[26]。

　　4 抗生素骨水泥的临床应用

　　抗生素骨水泥作为占位器应用于临床人工关节术后感染的病例，已经取得了显著的效果。它不但具有我们提及的可以有效控制关节局部感染的最大优点，而且，临时占位器的使用，还可以维持关节周围软组织张力，减少瘢痕形成。关节型占位器较之以前使用的非关节型占位起，更是可以明显改善关节功能，减少Ⅱ期翻修时出血量，缩短翻修手术时间短，使手术的操作更加容易。Liu等[29]为60例患有类风湿关节炎的患者进行全膝置换时使用抗生素骨水泥，感染率为零。而在另一项未使用抗生素骨水泥的研究[30]中Creighton报告70位有类风湿关节炎的患者全髋关节置换术后随访10年，深部感染率为3%。在一项前瞻性研究中报道340例全膝置换患者178例使用头孢夫新骨水泥固定，162例使用普通骨水泥，结果显示使用抗生素骨水泥的感染率为零，而对照组为3.1%，并且所有感染的患者均患有糖尿病[31]。在不合并高感染因素存在的初次置换中使用抗生素骨水泥与静脉使用抗生素效果无明显区别。Cabrita等[32]治疗68例人工髋关节置换术后感染的患者，38例Ⅱ期置换间期使用抗生素骨水泥间隔，30例未使用，经长期随访2～8.5年(平均4年)抗生素骨水泥组感染控制率89.1%，而对照组为66.7%。Hsu YC等[28]人报告28例全膝置换术后感染的治疗研究结果，7例使用静止的抗生素骨水泥间隔，21例使用据有关节功能的间隔，长期随访(最少2年)再感染率分别为1/7(14%)，2/21(9%)，使用可活动骨水泥间隔的患者保留了较好关节的活动度，骨量丢失较少，术后综合评分较高，提高了患者生活质量，减轻了经济负担。

　　5 抗生素骨水泥面临的问题

　　虽然抗生素骨水泥治疗效果很好，但对于初次进行关节置换的患者来说如果使用抗生素骨水泥就要多支付50%的费用[26]。目前，对于抗生素骨水泥毒副作用的研究还不够深入。加入多少的抗生素能不损害骨水泥的机械强度?如何针对不同感染病例选择有效抗生素?确定抗生素的最适剂量是多少?如何既能充分体现抗生素控制感染的能力，又能把对关节局部和全身的可能毒性反应降到最低，在有效性和安全性方面如何达到最佳平衡，这些都是需要今后着重解决的问题。

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作者单位：哈尔滨医科大学附属第二医院，哈尔滨 150086