细胞因子的认知功能效应

    细胞因子（cytokine,CK）为中枢神经和免疫系统相互作用的信使，对中枢神经系统的许多生理活动均具调节作用，并广泛参与中枢神经系统疾病的病理生理过程。作者复习了手边有关CK对中枢神经认知功能影响的研究资料，并作如下综述。

　　1  动物实验

　　11  白介素-1（interleukin-1,IL-1）  海马长时程增强（long term potential,LTP）是在分子水平研究学习、记忆最好的模型之一。据报道在海马CAI部位至少有三种不同的LTPS：早时相的LTP（E-LTP），晚时相的LTP（L-LTP）和无氧LTP（A-LTP）。其中A-LTP由前突触K+通道调节诱导，是引发神经细胞死亡的关键，无氧状态下产生的IL-Iβ,在A-LTP诱导中起重要作用，IL-Iβ抗体增强大脑的E-LTP的无氧诱导抑制作用，IL-Iβ在病理生理浓度时对海马许多部位的LTP具有抑制作用。

　　12  白介素-2（interleukin-2,IL-2）  乙酰胆硷对认知活动有重要影响，一些研究提示IL-2有阻断小鼠海马乙酰胆硷释放的作用，Bianchi等(1993)外周注射IL-2增加东莨菪硷诱导的对被动回避反应的遗忘效应，胆硷能前体物质乙酰肉硷能阻断IL-2的遗忘效应。Robinson等(1997)用IL-2对年轻和年老大鼠进行研究，发现IL-2参与了大鼠年龄相关的空间记忆丧失和/或神经元退化性演变的过程［1］。Petitto等(1999)采用IL-2基因敲除的C57BL/6-IL-2-/-小鼠与IL-2基因正常的C57BL/6-IL-2+/+野生型小鼠作Morris水迷津测验比较，发现前者存在明显的空间学习和记忆损害，且这种损害伴随着海马部位被认为是与空间学习能力成正相关的苔藓状神经元纤维长度减少，该实验进一步说明IL-2参与空间学习和记忆的大脑神经元发育调节［2］。

　　13  白介素-6（interleukin-6,IL-6）  Ma及同事（2000）将白介素-6（IL-6）注入大鼠的海马并做被动回避试验，发现IL-6损害大鼠的记忆保持，并认为IL-6可能具有诱导一氧化氮（NO）合成作用，过度的NO合成导致了遗忘产生。Campbell(1999)的转基因小鼠实验也发现由于IL-6过度表达，转基因小鼠出现伴随神经元退化和认知下降的慢性进展的神经病理障碍。

　　14  肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor,TNF）  Fiore 等(2000)对TNF-α过度表达的转其因小鼠进行了研究，发现完全的TNF-α转基因表达阻碍转基因小鼠的学习能力，并发现TNF-α过度表达引起的学习记忆损害与海马部位神经生长因子（nerve growth factor,NGF）下降相关。已知野生型C57BL/6小鼠感染LP-BM5鼠科白血病逆病毒复合体后引起细胞因子改变并导致严重的免疫缺陷和认知及神经损害，Iida等(2000)发现TNF-α基因缺失的小鼠感染上LP-BM5后虽然也引起在严重程度方面有着与感染的野生型小鼠相似的全身免疫病理变化，但在Y-迷津和Morris水迷津测试中与未感染LP-BM5的TNF-α基因缺失的小鼠无差异，并且感染LP-BM5的野生型小鼠具有的神经元退化标记的纹状体MAP-2表达下降也未在感染的TNF-α基因缺失的小鼠中发现，间接说明TNF-α参与了感染LP-BM5的野生型G57BL/6小鼠认知和神经元损害［3］。Tha(2000)采用SMAP8小鼠（一种小鼠品系，随年龄增长脑内出现年龄相关的A myloidβ蛋白水平高而导致学习和记忆损害）研究大脑IL-1β、TNF-α、IL-6表达的变化，发现与正常小鼠相比，SMAP8小鼠在10个月后海马和下丘脑IL-1β增高，大脑皮质和海马的TNF-α、IL-6增高，因此作者认为SMAP8小鼠前炎性细胞因子的表达增强可能涉入年龄相关的神经元功能障碍和/或学习缺陷［4］。

　　2  人类实验及细胞因子治疗引起的认知损害

　　Yirmiya等(2000)对一组男性志愿者应用脂多糖（lipopolysaccharide,LPS）后，发现LPS显著提高抑郁和焦虑水平及记忆缺陷，并且这种作用与LPS诱导的CK分泌呈正相关。Smith等(1988)发现在健康志愿者应用单次剂量的干扰素即出现觉醒度下降，反应迟钝。Reichenberg A等(2001)采用双盲交叉的方法对20例健康男性志愿者分别在静脉注射内毒素（08ng/kg）或生理盐水后1、3及9小时进行心理问卷和神经心理测验。发现内毒素能引起血液循环中TNF-α、可溶性TNF受体、IL-6、IL-1受体抗体和皮质醇升高，注射内毒素后受试者表现出短暂的言语和非言语记忆功能显著下降，但未发现有注意或执行功能损害；并发现记忆障碍与内毒素引起的CK分泌呈显著正相关，而与皮质醇的分泌无关。提示内毒素引起认知损害作用并非由丘脑垂体肾上腺素轴的活动介导［5］。

　　一纵向研究显示，在用IL-2和淋巴因子激活杀伤细胞治疗转移性恶性肿瘤中，50%的病人在治疗的后期出现严重的认知和/或行为损害，并且这种神经精神不良反应通常与剂量相关（KronfolZ等，2000）［6］。Renault等(1987)对58例慢性病毒性感染的病人用干扰素-α（interferon-α,IFN-α）治疗，发现包括认知在内的精神症状的出现是中断治疗的最常见原因，并观察到与NFN-α治疗相关的认知改变有：注意集中困难、觉醒度降低、言语记忆损害及脑力下降。Meyers和Abbruzzese(1992)对一组接受生物干扰剂（IFN-α，白介素及其它）治疗的癌症病人进行了一项前瞻性研究，发现有53%的病人存在认知损害，与其它研究类似（Merimsky等，1990;Livanainen等，1985;Poutiainen等，1994;Adams等，1984）,主要表现为精神运动迟缓、视觉构建能力缺陷、运动性持续言语及逆向数字广度、逻辑言语作业、计算及记忆回忆等方面损害。Pavol等(1995)对25例慢性骨髓白血病病人进行了神经心理测验，发现接受IFN-α治疗者与未接受IFN-α治疗者相比，在认知速度，言语记忆和执行功能方面成绩较差。Amato等（1995）指出，认知改变与疗程次数相关，用干扰素治疗6个疗程以上后100%的病人会出现记忆缺损［7］。

　　是否停止治疗后认知损害持续存在尚不清楚。在一个14例接受干扰素治疗的病人前瞻性研究中（Meyers等，1991）,有12例由于神经毒性而中断治疗，并证实存在持续的神经毒性损害，而其中10例显示与前额皮质下机能障碍相一致的症状。某些资料（Valentine,1998）显示中断干扰素治疗后2~3周病人的神经心理障碍缓解，但由于研究方法的缺陷，可信度较差［7］。

　　3  某些伴认知功能损害性疾病的细胞因子改变

　　31  阿尔茨海默病（Alzheimer disease,AD）  Bonaccorso等(1998)测定了一组阿尔茨海默病型痴呆（DAT）病人的血浆细胞因子IL-6和IL-8与正常老年志愿者对照，发现DAT病人IL-6显著升高，而IL-8的血浆水平两组无差异，提示IL-6产生增多可能在DAT病理中起作用［8］。Luterman等(2000)对不同临床时期的痴呆和神经病理障碍的老年脑标本进行尸检，发现与年龄相匹配的正常死亡者相比，严重/晚期痴呆病人在内嗅皮质和颞上回区域具有较高的IL-6和转化生长因子-β（translate growth factor-β,TGF-β）mRNA表达，而处在疾病的较早期阶段者无此现象。作者认为在AD的疾病演进中，细胞因子表达可能特异的导致独立脑区的易伤性［9］。

　　自然杀伤细胞（natural killer,NK）功能的变化可能也参与DAT神经元退化的神经免疫机制。Solerte等(2000)对22例DAT老年病人和15例健康老人作了比较，发现DAT病人组NK细胞自发和IL-2诱导的IFN-γ、TNF-α释放增加，并且DAT病人简易智力状态检验（mini-mental state examination,MMSE）成绩下降与NK细胞自发释放IFN-γ、TNF-α呈负相关。

　　32  帕金森氏病（Parkinson's disease,PD）  PD病人随着病程进展逐渐出现认知损害。Nagastu等（2001）通过尸检及脑脊液检查发现PD病人的黑质纹状体部位和脑脊液中存在细胞因子如TNF-α、IL-1β、IL-2、IL-4、IL-6、TGF-α及TGF-β2明显升高，而神经营养因子下降，同时在纹状体部位凋亡相关蛋白如bcl-2和sFas水平升高，支持PD黑质纹状体多巴胺神经元退化是由于CK水平升高和/或某种神经营养因子下降引发细胞凋亡的假说。

　　33  精神发育迟滞（mental retardation,MR）  Carrie等(1999)在X连锁的MR病人海马发现存在IL-1受体附属蛋白高表达现象，并认为是导致MR病人记忆和学习能力下降的原因［10］。国内黄秋生等（1998）对MR病人进行了血清sIL-2R水平对照测试，发现患儿sIL-2R活性明显增高且与MR严重程度明显相关。

　　34  艾滋病（acquired immune deficiency syndrome,AIDS）  许多AIDS病人伴发包括学习和记忆缺陷的认知损害，人类免疫缺陷病毒-1（HIV-1）被膜糖蛋白gp120可能介导了这种损害过程，因为gp120活化大脑小型胶质细胞和星型胶质细胞，而胶质细胞的激活导致炎性细胞因子IL-1β的释放，中枢活性的IL-1β对认知功能有不利影响，因此gp120诱导的IL-1β释放可能参与AIDS相关的记忆损害。Pugh等(2000) 对小鼠注入gp120后发现在海马及前额皮质IL-1β蛋白升高，同时小鼠出现学习和记忆障碍，且gp120诱导的记忆损害可通过IL-1抗体所阻断［11］。另外临床还发现在伴痴呆的AIDS病人中TNF-α较无痴呆的AIDS病人增高。Bjugstad等(1998)对大鼠持续脑室灌注TNF-α后发现能造成伴痴呆的AIDS大鼠模型，表现体重下降，学习/记忆损害，侧脑室扩大等。因此支持TNF-α在伴痴呆的AIDS中是关键毒性物质的观点［12］。

　　4  结束语

　　细胞因子（CK）直接和/或间接的参与认知活动，细胞因子产生异常或其受体表达异常，均会导致中枢神经病理性改变。大量的研究提示某些精神疾病（如精神分裂症、抑郁症）具有包括细胞因子在内的免疫异常，同时也存在认知功能的损害［13~15］，二者有否联系，值得探究。

　　参考文献

　　1  Robinson MA,Velizy,BergadoJ,et al.Neuronal toxicity of human recombinant interleukin-2 in rats.Morphological and behavioral validation.Rev Neurol,1997,139(25):452~456.

　　2  Petitto JM,Mcnamara TK,GendreauPL,et al.Impaired learning and memory and altered hippocampal neurodevelopment resulting from interleukin-2gene deletion.J Neurosci Res,1999,56(4):441~446.

　　3  Matsuda S.Wen TC.MoritaF,et al.Interleukin-6 prevents ischemia-induced learning disability and neuronal and synaptic loss in gerbils.Neurosci-lett,1996,204(1):109~112.

　　4  Banksw A,MoinuddinA,MorleyJE,et al.Regianal transport of TNF-alpha across the blood-brain barrier in young ICR and young and aged SAMP8 mice.Neurobiol Aging,2001,22(4):671~676.

　　5  Reichenber A,Razyirmiya P,Schuld A,et al.Cytokine-associated emotional and cognitive disturbances in humans.Arch Gen Psychiatry,2001,58(3):445~452.

　　6  Ziadkronfol M,Daniel G,Remick M,et al.Cytokines and the brain:implications for clinical psychiatry.Am J Psychiatry,2000,157(4):683~694.

　　7  Dieperink E,Willenbring M,Samuelb H,et al.Neuropsychiatric symptoms associated with HepatitisC and interferon Alpha:a review.Am J Psychiatry,2000,157(6):867~876.

　　8  Bonaccorso S,Lin A,Song C,et al.Serotonin-immune interactions in elderly volunteers and in patients with Alzheimer's disease(DAT):Lower plasma tryptophan availability to the brain in the elderly and increased serum interleukin 6-in DAT.Aging(milano),1998,10(4):316~323.

　　9  Luterman JD,Haroutunian V,Yemul S,et al.Cytokine gene expression as a function of the clinical progression of Alzheimer disease dementia.Arch Neurol,2000,57(8):1153~1160.

　　10Carrie A,Jun L,Bienvenu T,et al. A new member of the IL-1 receptor family highly expressed in hippocampus and involved in x-linked mental retardation.Nat Genet,1999,23(1):25~31.

　　11Pugh CR,Johnson JD,Martin D,et al.Human immunodeficiency virus-1 coat protien gp120 impairs contextual fear conditioning:a potential role in AIDS related learning and memory impairments.Brain Res,2000,861(1):8~15.

　　12Bjugstad KB,Flitter WD,Garland WA,et al.Preventive actions of a synthetic antioxidant in a novel animal model of AIDS dementia.Brain Res,1998,795(1-2);349~357.

　　13Odonnell MC,Catts SV,Word PB,et al.Increased production of interleukin-2 but not soluble interleukin-2 receptors in unmedicated patients with schizophrenia and schizophreniform disorder.Psychiatry Res,1996,65(3):177~186.

　　14Rothermundt M,Arolt V,Weitzsch C,et al.Immunological dysfunction in schizophrenia:a systematic approach.Neuropsychobiology,1998,37(4):186~193.

　　15Liddle PE.Cognitive impairment in schizophrenia:it's impact on social functioning.Acta Psychiatr Scand ,2000,101(Suppl):11~16.

　　作者单位：214151  江苏省无锡市精神卫生中心（安宝富  张明廉）  河南省精神病医院（成俊祥）