影响氯丙嗪与氯氮平血药浓度的相关因素分析

    【摘要】目的  探讨影响氯丙嗪与氯氮平血药浓度的相关因素。方法  选择维持治疗期精神分裂症患者为对象，并采用氯丙嗪、氯氮平和两者合用（双氯组）3个组，每组各20例精神分裂症患者分别进行治疗，同时分析血药浓度与人口学特征、药物剂量及临床症状的关系。结果  单用氯丙嗪和采用氯氮平组的血药浓度均与年龄相关（P＜005），氯氮平血药浓度与剂量线性正相关（P=001）；在双氯组中的氯丙嗪血药浓度与剂量线性正相关（P＜001），与PANSS总分及一般精神病理分相关（P=001），而氯氮平血药浓度与PANSS总分、阴性量表分及一般精神病理分明显相关（P＜005）；多元回归分析显示，治疗形式和治疗方法影响氯丙嗪血药浓度，年龄和治疗方法影响氯氮平血药浓度。结论  维持治疗期血药浓度监测有利于合理用药和预防复发。

　　【关键词】  精神分裂症  氯丙嗪  氯氮平  血药浓度

　　An analysis of influential factors on the serum drug concentration of chlorpromazine and clozapine.

　　ZHANG Shaoping,WANG Zuowei,CHEN Yindi.

　　Hongkou District Mental Health Center of Shanghai,Shanghai 200083,China

　　【Abstract】Objective  To analyse the influential factors on the serum drug concentration of chlorpromazine and clozapine.Method  60 schizophrenic patients during maintenance treatment including chlorpromazine group,clozapine group and combination group,and then analyze the relationships between serum drug concentration and demographic characteristics,drug dosage,clinical characteristics.Results  For single treatment groups,serum drug concentration of chlorpromazine and clozapine were related to age of patients (P＜005)，concentration of clozapine was related to dosage (P=001).For combination group,concentration of chlorpromazine was related to dosage (P＜001),also related to scores of PANSS and general psychopathological symptoms (P=001),concentration of clozapine was related to scores of PANSS,negative and general psychopathological symptoms (P＜005).Multiple linear regression analysis showed that forms and methods of treatment affected concentration of chlorpromazine,age of patients and methods of treatment affected concentration of clozapine.Conclusion  Monitoring serum drugs concentration during maintenance treatment is recommended.

　　【Key words】  Schizophrenia  Chlorpromazine  Clozapine  Serum drugs concentration

　　氯丙嗪与氯氮平虽然不良反应相对较大，但价格低廉，临床应用仍然广泛。为此，我们分析了影响氯丙嗪与氯氮平血药浓度的因素，以期有助于临床合理用药和预防复发。

　　1  对象和方法

　　11  对象  系2004年1月~12月上海市虹口区精神卫生中心的门诊或住院患者；符合CCMD-3诊断精神分裂症的标准；并分为单用氯丙嗪治疗组、单用氯氮平治疗组以及氯丙嗪和氯氮平合用组（双氯组），每组各20例；服药时间≥3个月；病情相对稳定，阳性与阴性症状量表（PANSS）评分＜60分；临时用安坦或苯二氮艹     卓类药物以外，禁用其它精神药物。

　　12  方法  以自编调查表搜集患者的一般人口学资料、体重指数、吸烟量、病程、治疗形式（门诊或住院）、PANSS评分、治疗方法、服药时间、药物剂量及血药浓度等资料（见表1）。采用高效液相色谱法检测氯丙嗪和氯氮平的血清药物浓度。有关资料采用χ2、t检验、单因素方差分析、线性或等级相关分析和多元逐步回归分析。

　　表1  主要人口学及临床资料（略）

　　2  结果

　　21  血药浓度与一般人口学特征的相关分析（见表2）。

　　表2  血药浓度与一般人口学特征的相关分析（略）

　　由表1和表2显示，3个组之间的性别、年龄、体重指数、吸烟量、病程、治疗形式及服药时间等相应项比较均无明显差异（P＞005）。在单用氯丙嗪与单用氯氮平组中，氯丙嗪和氯氮平血药浓度均与患者年龄明显相关（P＜005），但与性别、体重指数及吸烟量无关（P＞005）。在双氯组中，无论是氯丙嗪或氯氮平的血药浓度与一般人口学特征之间未见相关性（P＞005）。

　　22  不同组别间药物剂量和血药浓度比较  ①氯丙嗪组与双氯组的氯丙嗪比较：氯丙嗪剂量（t=350，P=000）和氯丙嗪血药浓度（t=434，P=000）均有显著差异，氯丙嗪组显著高于双氯组。②氯氮平组与双氯组的氯氮平比较：氯氮平剂量有显著差异（t=307，P=000），氯氮平组显著高于双氯组；氯氮平血药浓度双氯组较高于氯氮平组，但无明显差异（t=-154，P=019）。

　　23  血药浓度与药物剂量及临床症状的相关分析（见表3）。

　　表3  血药浓度与药物剂量及临床症状的相关分析（略）

　　由表3可见，①血药浓度与药物剂量：在非双氯组（即单用氯丙嗪或单用氯氮平组），氯丙嗪的血药浓度与剂量无明显关联（P＞005），氯氮平的血药浓度与剂量成线性正相关（P=001）；在双氯组，氯丙嗪的血药浓度与剂量成线性正相关（P＜001），氯氮平的血药浓度与剂量无明显关联（P＞005）。②血药浓度与临床症状：在非双氯组，氯丙嗪或氯氮平的血药浓度与PANSS总分及各分量表评分无明显关系（P＞005）；在双氯组，氯丙嗪的血药浓度与PANSS总分及一般精神病理评分显著相关（P=001），氯氮平的血药浓度与PANSS总分、阴性量表评分及一般精神病理评分明显相关（P＜005）。

　　24  血药浓度影响因素多元逐步回归分析  以氯丙嗪或氯氮平的血药浓度为因变量，用性别、年龄、体重指数、吸烟量、治疗形式、治疗方法（单用或合用）、服药时间及药物剂量等作为自变量进行多元逐步回归分析，其结果显示，影响氯丙嗪血药浓度的是治疗形式和治疗方法两因素进入多元逐步回归方程，前者的标准化系数β=045、t=308、P=000，后者的β=031、t=209、P=004；影响氯氮平血药浓度的是治疗方法和年龄两因素进入多元逐步回归方程，前者的标准化系数β=061、t=478、P=000，后者的β=365、t=288、P=001。

　　3  讨论

　　本文探讨了在维持性治疗精神分裂症期间影响氯丙嗪和氯氮平的血药浓度的因素及血药浓度对临床特征的关系。从血药浓度与一般人口学特征相关分析的结果显示，采用单药治疗时，氯丙嗪和氯氮平的血药浓度与年龄呈正相关，但与性别、体重指数、吸烟量无关；双氯治疗时，血药浓度与一般人口学特征之间未见相关性。说明随年龄增长，患者的药物排泄功能逐渐减退，因而血药浓度相对较以前偏高，故对于长期接受维持性药物治疗的患者，应根据临床情况随年龄增长逐渐减少药量。其次，有研究发现［1~2］，女性患者的氯氮平稳态血药浓度显著高于男性患者，与本文相关结果不符合，但Fabrazzo等［3］却发现氯氮平治疗24周后男性与女性的血药浓度无明显差异，这与本文结果一致。再者，有报道认为［3］，吸烟可通过诱导肝细胞色素P450（CYP）1A2酶而降低氯氮平血药浓度及疗效，也可能改善认知功能及增加疗效，而本文则未见吸烟与血药浓度相关，这或许由于住我院患者的吸烟受限所致。

　　本文血药浓度与剂量的相关分析支持氯丙嗪的血药浓度与剂量无线性相关［4］，氯氮平的血药浓度与剂量成线性正相关［3］，但双氯合并使用时，结果与前述不一致，或许说明氯丙嗪与氯氮平的代谢存在相互干扰，与朱砾等［4］研究结论不一致，可能原因是氯丙嗪与氯氮平都通过肝细胞色素P450代谢及肾脏排泄而相互影响。另外，血药浓度亦受到年龄、住院治疗与否等其它因素的影响，这点在多元逐步回归分析结果中得到证实。通过血药浓度与临床特征的相关分析发现，双氯合用时氯丙嗪或氯氮平的血药浓度与PANSS总分、阴性量表评分及一般精神病理评分明显正相关，推测其原因可能是病情缓解期患者抑郁、焦虑等情绪表达增加，同时血药浓度较高时中枢神经系统功能抑制等不良反应增加，患者可能出现躯体不适、动作减少、思维与情感反应迟钝、理解判断能力下降等表现，最终导致阴性量表评分与一般精神病理评分的相应增加等有关。

　　总之，在维持治疗期进行血药浓度监测是必要的，对合理用药和预防复发均有裨益［5］。

　　参考文献

　　1  喻东山,高士衡.氯丙嗪对氯氮平血药浓度的影响.四川精神卫生,1999,12(2):73~74.

　　2  林治光,翁毅仁,庄东梅.氯氮平血药浓度及其有关因素分析.上海精神医学,2001,13(4):210~213.

　　3  周云飞,高欢.影响氯氮平的血药浓度、疗效及副反应因素的研究进展.中华精神科杂志,2002,35(4):248~249.

　　4  朱砾,翁毅仁,林治光,等.高效液相色谱法检测氯丙嗪血药浓度.上海精神医学,2004,16(4):206~208.

　　5  Ulrich S,Baumann B,Wolf R,et al.Therapeutic drug monitoring of clozapine and relapse-a retrospective study of routine clinical data.Int J Clin Pharmacol Ther,2003,41(1):3~13.

　　作者单位：200083  上海市虹口区精神卫生中心