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【摘要】 目的 探讨宫颈癌新辅助化疗（NACT）的近期疗效。方法 2000年3月～2004年3月期间，47例Ⅰb 2 ～Ⅲa期原发性宫颈癌患者进行NACT，观察NACT的近期临床及组织学疗效及不良反应。结果 47例宫颈癌NACT总有效率为72.34%（34/47），其中Ⅱb～Ⅲa期的有效率为66.67%（24/36），无严重的不良反应发生。30例手术标本严格按规定进行组织学评定，组织学有效率为50%（15/30），组织学完全缓解率为13.33%（2/15），癌周间质细胞反应增加，癌周纤维组织增生明显，与NACT前相比差异有非常显著性（P<0.001）。结论 NACT对Ⅰb2～Ⅲa期宫颈癌具有较好的近期疗效。但NACT后的患者术后或放疗后的处理，值得进一步研究。
关键词 宫颈癌 新辅助化疗 疗效
The observation of the response to neoadjuvant chemotherapy in patients with cervical cancer
Ruan Xiaohong，Zhong Kaiyun，Ru Jingshun，et al.
Department of Gynecology，Jiangmen Central Hospital，uangdong529070.
【Abstract】 Objective To study the response to neoadjuvant chemotherapy in patients with cervical cancer.Methods From March2000to March2004，47women with primary cervical squamous cell carcinoma stageⅠb 2 ～Ⅲa according to the FIGO classification received neoadjuvant chemotherapy（NACT）.The clinical response and histopathological effects of NACTwas bserved.Results The overall clinical response rate of NACTwas72.34%and the response rate ofⅡb～Ⅲa was66.67%.No serious side effects of NACT occurred.30surgical specimens were histologically evaluated according to the standard.The overall istological response rate after NACTwas50%and the complete response rate was13.33%.The stromal cell and fibre tissue around tumor cells after NACTwere much more active（P<0.001）comparing to that of the pretreatment cases.Conclusion NACT is an effective therapy to the cervical cancer in stageⅠb 2 ～Ⅲa.But the treatments after surgery or radiotherapy following NACT need further tudy.
Key words cervical cancer neoadjuvant chemotherapy effect
近10多年来，尽管手术和放疗方法取得了长足的进步，但晚期宫颈癌的5年生存率却没有明显的提高。新辅助化疗（neoadjuvant chemotherapy，NACT）即术前或放疗前的化疗，为晚期宫颈癌的治疗开辟了新的途径。本文旨在观察NACT的近期疗效，探讨NACT在宫颈癌治疗中的价值。
1 资料与方法
1.1 一般资料 病例选自2000年3月～2004年3月期间我院妇科收治的原发性宫颈癌患者，全部病例均经病理确诊，为初治病例，凡符合:（1）年龄<70岁;（2）癌灶最大直径≥4cm;（3）临床分期（采用国际妇产科联盟（FIGO）1995年临床分期规定）≤Ⅲa期;（4）血WBC≥4×10 9 /L，PLT≥80×10 9 /L;（5）肝肾功能良好;（6）心肺功能良好;（7）凝血功能正常;（8）无恶性肿瘤病史或同时存在有其他的恶性肿瘤;（9）Karnofsky评分（KPS）≥70分者列为NACT对象。共47例患者入选，年龄25～69岁，平均43.23岁;其中Ⅰb 2 期8例，Ⅱa期3例，Ⅱb期35例，Ⅲa期1例;鳞状细胞癌42例，腺癌5例;G1～G3分别7、28、12例。
1.2 治疗方法 予动脉和静脉途径给药。采用Seldinger’s技术经右股动脉插管，DSA显影下显示肿瘤部位及肿瘤供血动脉，超选择插管至子宫动脉/髂内动脉前干，鳞癌予Carbo300mg/m 2 ，BLM30mg，腺癌予THP50mg/m 2 代替BLM灌注化疗，第1天，按DSA影像显示肿瘤供血血管分布比例注药，如果超选至子宫动脉则注药（2/3量）后再注入药物（余下1/3量）与碘油配成的混溶液每侧约2～3ml至血管栓塞满意，如不能超选至子宫动脉或肿瘤供血血管与周围血管形成丰富的交通支，则不栓塞;CTX750mg/m 2 第2、3天静滴，静脉水化3天。根据肿瘤对NACT的反应和患者的情况决定NACT的疗程（疗程数1～4），疗程间歇3～4周。NACT后经临床检查可以手术者在NACT结束后3～4周行广泛全宫切除加盆腔和/或腹主动脉旁淋巴结清扫术，不能手术者行全量放疗。全部病例初治前均在癌灶的最大直径边缘取活检，每次NACT前均测量病灶的最大直径及其最大垂直横径，结合妇科B超，评估癌灶的变化，NACT后记录并处理NACT的不良反应。患者的收治、盆腔动脉插管、病理检查均由固定的医疗小组完成。
1.3 NACT近期临床疗效评定 按WHO实体瘤的近期疗效评定标准 ［1］ ，完全缓解（CR）:可见的肿瘤病变完全消失;部分缓解（PR）:肿瘤病灶的最大直径及其最大垂直横径的乘积缩小50%以上;稳定（SD）:肿瘤病灶的两径乘积缩小不足50%，或增大不超过25%;进展（PD）:肿瘤病灶的两径乘积增大25%以上或出现新病灶。其中，CR、PR为有效组，SD、PD为无效组。
1.4 NACT近期疗效的组织学评定
1.4.1 组织学疗效评定 按日本制定的实体瘤化疗组织学效果判定标准 ［2］ 。方法取肿瘤中心和肿瘤最大横断面边缘2～5个组织块常规制片，HE染色，双盲观察，最后综合判定肿瘤坏死特点，癌细胞变化，癌周间质反应。组织学变化分4级:0级（无变化）:几乎无肿瘤细胞变性和坏死;Ⅰ级（轻度变化）:2/3之内癌组织出现变性、坏死;Ⅱ级（中度变化）:2/3以上癌组织出现明显变性、坏死、液化或消失;Ⅲ级（重度变化）:癌组织全部出现坏死、液化或消失，或被肉芽或纤维组织所替代。其中Ⅱ、Ⅲ级视为组织学有效。
1.4.2 癌周间质细胞反应和结缔组织纤维反应评定 癌周间质细胞反应和结缔组织纤维反应按陈耿生 ［3］ 所介绍的标准评定。癌周间质细胞反应:（+）癌周淋巴细胞、浆细胞缺如或只有少数呈分散状围绕癌巢;（++）癌周有较多淋巴细胞、浆细胞浸润，呈层状或带状围绕癌巢;（+++）癌周有密集的淋巴细胞、浆细胞浸润，呈集团状围绕或弥漫状进入癌巢内。癌周结缔组织纤维反应可分为无:癌周纤维反应缺乏;较差:癌周纤维反应较差;明显:癌周纤维反应明显。
1.5 抗癌药物的不良反应评价标准 抗癌药物不良反应按WHO分度标准 ［1］ 。
1.6 统计学方法 采用秩和检验。
2 结果
2.1 NACT的近期临床疗效 47例患者共行介入插管化疗83次，栓塞72次。有效组34例，其中临床CR3例，PR31例;无效组13例，其中SD8例，PD5例，NACT的总有效率为72.34%（34/47），其中Ⅱb～Ⅲa期的有效率为66.67%（24/36）。有效组34例患者中3例自行要求放射治疗，其余31例患者行手术。31例手术切除的标本全部作病理检查，无一例切缘阳性，7例盆腔淋巴结阳性，占22.58%（7/31）。无效组13例病人中3例放弃治疗，其余放疗。NACT前后癌灶大小（癌灶最大直径及其最大垂直横径的乘积）的变化见表1，各期别的临床疗效情况，见表2。
2.2.1 动脉栓塞并发症 发生栓塞后综合征12例次。6例患者出现剧烈的盆腔疼痛，其中2例在栓塞过程中出现，需 要停止操作，4例为栓塞后24h才出现延迟性疼痛，均需要 强效镇痛药止痛;其余6例患者均为轻至中等的延迟性疼痛，予对症治疗后逐渐缓解，疼痛持续时间为3～14天。其中2例患者伴有一过性高热，予相应处理后热退。动脉栓塞并发症发生率为16.67%（12/72）。
2.2.2 化疗副反应 主要为胃肠道反应和骨髓抑制。胃肠道反应Ⅰ级33例次，Ⅱ级24例次;白细胞减少Ⅰ级25例次，Ⅱ级9例次，均在作相应治疗后好转，不影响后续治疗。
2.3 NACT前后宫颈癌灶的病理学变化 31例手术切除的标本，均行常规病理检查，其中30例严格按本研究要求行组织学疗效评定。与OACT前活检标本对照，NACT后部分癌细胞核发生固缩和碎裂，胞浆出现凝固性坏死，30例中病灶内组织学变化Ⅱ、Ⅲ级的有15例，其中组织学Ⅲ级2例，组织学有效率为50%（15/30），组织学完全缓解率为13.33%（2/15）。癌周间质细胞反应增加，癌周纤维组织增生明显，与NACT前相比差异有非常显著性（P<0.001）。NACT后宫颈癌灶的组织学变化，见表3，NACT前后癌周间质反应的变化，见表4（略）。
3 讨论
随着化疗在宫颈癌治疗中地位的提高，NACT成为局部晚期宫颈癌（癌灶最大直径≥4cm）以及进展期宫颈癌（FIˉGOⅡb～Ⅳa）综合治疗方法之一，其主要目的在于缩小肿瘤，增加手术切除的机会，减少手术的副损伤，增加放疗的敏感性，清除或抑制可能存在的微转移灶，从而改善预后。新辅助动脉化疗（neoadjuvant intraarterial chemotherapy，NIC）通过盆腔介入动脉给药的途径，增加肿瘤组织的药物浓度而提高疗效。
3.1 NACT的近期临床疗效观察 关于NACT近期临床疗效，文献报道较多，因各组病人的临床特征不同，每组各个期别病人所占的比例不同，数据的差异较大，可比性较差，但是总的来说，NACT可使病灶缩小，提高手术几率。本组接受NACT的患者，总反应率为72.34%，其中Ⅱb～Ⅲa期的有效率为66.67%（24/36），共3例患者达到临床完全缓解，也就是说，在本组患者中，NACT可使66.67%不能手术的患者获得了手术的机会，与文献 ［4，5］ 报道接近。Kigawa ［6］ 认为，只有对化疗敏感而又可手术切除的患者才能提高生存率，在他的研究中，Ⅱb～Ⅲb期NIC加手术的患者3年生存率85.7%。Nagnta等 ［7］ 的研究中，Ⅰ～Ⅲ期的宫颈癌患者行NIC后的5年生存率分别为92.3%、62.2%、71%，其中NIC加手术者的5年生存率Ⅰ～Ⅲ期分别为100%、66.2%、71.5%，提示NIC具有良好的治疗效果。
文献报道 ［8，9］ ，在巨块型的宫颈癌患者中，淋巴结侵犯可高达80%，这和其有宫旁浸润密切相关。本组31例手术的患者无一例切缘阳性，淋巴结阳性率22.58%，与Sagiyaˉma等 ［5］ 的报道接近。Yamakawa等 ［4］ 对Ⅰb 2 ～Ⅲb期宫颈癌患者给予顺铂、阿霉素等药物行髂内动脉灌注化疗，报道其研究中NIC加手术的患者淋巴结转移率、宫旁浸润率和脉管侵犯率Ⅰb 2 ～Ⅲ期分别为13.3%、6.7%、13.3%，明显低于同期直接手术者54.2%、43.8%、60.4%，也说明了NIC可降低宫旁浸润、淋巴结转移等影响预后的病理高危因素。普遍认为，NIC在获得良好的近期疗效的同时并无严重的并发症。在本组资料中，副反应发生率较低，47例患者行介入插管化疗83次，栓塞72次，没有发现严重的不良反应，不影响后续治疗，分析其原因是由于影像学的进步和动脉灌注栓塞化疗使肿瘤组织局部的药物浓度升高而相对减少了细胞毒药物在其他组织的分布。
3.2 NACT的组织学疗效观察 肿瘤组织化疗前后病理组织学的变化是反映化疗疗效最确切的方法之一。为了进一步证实NACT的疗效，本研究在观察临床疗效的同时，对癌灶的病理组织学变化进行了观察。结果表明，NACT后部分癌细胞核发生固缩和碎裂，胞浆出现凝固性坏死，组织学变化达Ⅱ～Ⅲ级者15例，组织学有效率为50%。文献已有报道，癌周间质细胞反应或癌周组织纤维反应能反映出宿主对肿瘤的抵御能力 ［3］ ，本研究发现NACT后癌周间质细胞及间质纤维反应较NACT前显著提高，从组织学上证实了NACT良好的近期疗效。
但另一方面，从组织学观察的结果来看，进行组织学评定的标本是取自临床有效而采取手术治疗的患者，组织学缓解率为50%，换句话说，即有50%临床有效的患者其组织学为I级，1例临床CR的患者病灶中仍发现有具有侵袭能力的癌细胞，提示宫颈癌化疗并不能代替手术和放疗。Nagata等 ［7］ 追踪了11例NIC后组织学完全缓解的病人，复发者均为远处转移，无局部复发，提示NIC虽然具有良好的局部控制，但对远处微转移病灶存在治疗不足，这可能是影响NIC远期疗效的一个原因。本组病人在NIC的同时予 CTX静脉化疗，以加强其对可能存在的微转移病灶的作用，其远期效果尚在随访之中。此外，对于组织学有效者，病理高危因素的改善可能会掩盖局部晚期宫颈癌患者预后的潜在危险，而疏忽了对其手术后的补充治疗。NACT后的患者术后或者放疗后如何处理，如何提高局部晚期及进展期宫颈癌患者的生存率，均值得我们作进一步的研究。
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（收稿日期:2004-06-24） 作者单位:529070广东省江门市中心医院（编辑秋 实）