点击显示 收起
【摘要】 目的 观察和对比单用拉米夫定与拉米夫定联合清肝饮治疗慢性肝炎的疗法。方法 将142例血清HBeAg 阳性患者随机分成清肝饮联合拉米夫定治疗组70例，拉米夫定治疗组72例，两组在治疗6个月，12个月时分别进行疗效评价。结果 拉米夫定组和联合组6个月时，ALT复常率分别为76.4%和81.4%（P>0.05）;HBV-DNA阴转率分别为81.9%和85.7%（P>0.05）;HBeAg的血清转换率为5.6%和14.3%（P>0.05）。12个月时两组ALT的复常率分别为87.5%和90.0%（P>0.05）;HBV-DNA阴转率分别为84.7%和88.6%（P>0.05）;HBeAg的血清转换率为12.5%和28.6%（P<0.05）。HBeAg的血清转换率似乎与治疗前的转氨酶水平较高、HBeAg和HBV-DNA水平较低有关。结论 清肝饮联合拉米夫定抗HBV疗效优于单用拉夫定。
关键词 清肝饮 拉米夫定 慢性乙型肝炎 联合治疗HBeAgHBV-DNA
Clinical study of the therapeutic effect of Qinggan Yin combined lamivudine on chronic hepatitis B
Zhu Wei
The Fifth Hospital of Suzhou City，Jiangsu215007.
【Abstract】 Objective To observe the therapeutic effect of Qinggan Yin combined lamivudine and lamivudine alone on patients with chronic hepatitis B.Methods 142patients with chronic hepatitis B whose HBeAg，HBV-DNA were positive were chosen according to the standard criterion and randomly divided into two groups.70patients were treated with Qinggan Yin combined lamivudine at least one year，72patients were treated with lamivudine in the same way.All cases were evaluated periodically during the treatment.Results At month6，the normalization rates of ALTwere76.4%in lamivudine group and81.4%in the combination group respectively（P>0.05）.Undetectable rates of serum HBV-DNA and HBeAg seroconversion rates were81.9%and5.6%in lamivudine group，85.7%and14.3%in combination group respectively（P>0.05）.But at month12，HBeAg seroconversion rates were12.5%（9/72）in lamivudine group，28.6%（20/70）in combination group（P<0.05）.It appeared that the rate of HBeAg seroconversion was associated with a higher ALT level and a lower baseline of HBeAg，HBV-DNA level.Conclusion The therapeutic effective rate to Qinggan Yin combined lamivudine is greater than lamivudine alone among patients.
Key words Qinggan Yin lamivudine chronic hepatitis B combination therapy HBeAg HBV-DNA
本文对单用拉米夫定治疗与联合中药清肝饮治疗者进行了疗效对比观察，现将初步结果报告如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 142例为1999年10月～2001年12月苏州五院门诊或住院的慢性乙型肝炎患者，所有病例均符合1995年第五次全国传染病与寄生虫学术会议诊断标准，随机分为拉米夫定组和联合组。拉米夫定组72例，男58例，女14例，联合组70例，男60例，女10例。年龄19～52岁，平均27岁。两组在性别、年龄及病情等方面均具有可比性（P>0.05）。入组条件:（1）血清HBsAg、HBeAg、Anti-HBc持续阳性6个月以上，连续2次以上PCR-HBV-DNA阳性，ALT异常，总胆红素（TB）<50μmol/L;（2）无合并其它病毒感染;（3）无酗酒、合并酒精性或非酒精性脂肪肝;（4）无其它导致肝脏损害的药物或免疫调节药物;（5）6个月内未使用抗病毒药物。
1.2 治疗方法 联合治疗组:给予清肝饮口服液（清肝饮是以五味消毒饮加减而成。清肝饮:蒲公英15g，紫地丁12g，银花10g，野菊花10g，青蒿梗10g，夏枯草10g，白茅根30g，生麦芽30g，桑枝30g），每次25ml，每日2次;拉米夫定每次100mg，每日1次，口服。拉米夫定组:拉米夫定每次100mg，每日1次，口服。疗程12个月。
1.3 观察项目及实验方法 （1）临床症状与体征，并观察药物不良反应，包括乏力，纳差，腹胀，胁痛以及肝脏肿大;（2）肝肾功能、血常规及CD4/CD8，其中肝功能每2周检测1次，正常后每月检测1次，CD4/CD8治疗前后各检测1次。（3）HBV-M检测采用美国Abott公司产AxSYM配套试剂盒，其中HBeAg>1.0s/co、抗-HBe<1.0s/co为阳性，HBeAg/抗-HBeAg系半定量;（4）PCR-HBV-DNA分析仪、AG-9900Robo Master型全自动荧光定量PCR仪;（5）YMDD对治疗9个月以上，HBV-DNA重新出现者检测YMDD变异;
1.4 统计学方法 采用卡方检验。
2 结果
2.1 拉米夫定组与联合组治疗6、12个月时生化、血清学、病毒学检测结果 （1）6个月时两组ALT复常率分别为76.4%，81.4%;HBV-DNA阴转率分别为81.9%，85.7%;HBeAg血清阴转率分别为18.1%，28.6%（P>0.05）;HBeAg/抗-HBe血清转换率分别为5.6%（4/72）和14.3%（10/70）;P>0.05。（2）12个月时两组ALT复常率分别为87.5%，90.0%;HBV-DNA阴转率分别为84.7%，88.6%;HBeAg血清阴转率分别为26.4%，45.7%（P>0.05）;HBeAg/抗-HBe血清转换率分别为12.5%（9/72）和28.6%（20/70）;P<0.05。
2.2 拉米夫定组与联合组的HBeAg/抗-HBe血清转换率与治疗前HBV-DNA水平、HBeAg、ALT水平之间的关系 （1）治疗前血清HBV-DNA定量呈低水平（<100pg/ml），中等水平（100～1000pg/ml）和高水平（>1000pg/ml），12个月后HBeAg/抗-HBe血清转换率拉米夫定组分别为19.4%（6/31）、8.0%（2/25）、6.3%（1/16）;联合组分别为53.6%（15/28）、13.0%（3/23）、10.5%（2/19）提示治疗前病毒载量低者治疗应答率较高。（2）治疗前血清HBeAg定量呈低水平（<100s/co），中等水平（100～200s/co）和高水平（>200s/co）者，12个月后HBeAg/抗-HBe血清转换率拉米夫定组分别为18.4%（7/38）、8.0%（2/25）、0%（0/9）;联合组分别为35.3%（12/34）、25.0%（7/28）、12.5%（1/8）提示治疗前HBeAg水平较低者治疗反应较好。（3）治疗前血清ALT呈低水平（ALT>1ULN），中等水平（ALT>2ULN），高水平（ALT>5ULN）者，12个月后HBeAg/抗-HBe血清转换率拉米夫定组分别为5.0%（1/20）、10.9%（5/46）、50.0%（3/6）;联合组分别为6.3%（1/16）、31.2%（15/48）、66.7%（4/6）提示治疗前ALT水平较高者治疗应答率较高。
2.3 YMDD变异及不良反应 治疗9个月后，拉米夫定组中的8例（11.4%）和联合治疗组中的6例（8.6%）血清HBV-DNA重新出现。YMDD变异检测阳性，其中分别为5例和3例继病毒血症重现后转氨酶复升。拉米夫定组中的1例为急性发作，ALT达1184U/L，停药后经对症及干扰素治疗，肝功能正常且发生HBeAg/Anti-HBe的血清转换。两组安全性及耐受性良好，无明显不良反应。疗程中肾功能、血常规、心肌酶等检查结果无异常变化。
3 讨论
拉米夫定用于慢性乙型病毒性肝炎的治疗可以有效抑制HBV的复制，改善肝功能及肝组织的病变 ［1，2］。但拉米夫定对cccDNA无直接作用，故不能完全清除病毒，长期使用易产生耐药，探索联合中药治疗慢性乙型肝炎，以减少拉米夫定的副作用，增强其抗病毒的作用。乙肝病毒，在中医学中亦归入“毒邪”范畴。造成本病长期难愈的原因，中医认为是湿热蕴毒之故。湿邪留恋，毒与湿热相结，尤如油入面中，缠绵难祛。湿热未清，毒邪滞留，困遏脾胃，损伤肝体。脾失运化之职，肝失疏泄之能，出现肝炎的慢性炎症病变。湿热毒邪蕴结的基本病机可贯穿于慢性肝炎的始终，即使在肝肾亏损阶段也不例外。尤其是慢性肝炎的活动阶 段，无论有无黄疸多存在湿热毒邪内蕴，只不过湿热轻重不同，病位上下有异而已。慢性肝炎湿热毒邪未清，留恋为患，治当清热解毒除湿。
清肝饮方中蒲公英苦甘寒，是最为常用的清热解毒药，科学研究揭示出其抑制病毒及降低ALT的治疗作用。紫地丁辛寒，不仅能清热解毒，而且有利湿退黄的功能，实验证明，紫地丁有确切的抗病毒作用。野菊花苦辛微寒，清热解毒化湿，又能破腹内宿血。银花甘寒，散热解毒，现代研究表明本品有较强的抗病毒、增强机体防御的功能，《重庆堂随笔》言其:“清络中风火湿热，解温疫秽恶浊邪”，较之“清热解毒”更加贴合其在治疗传染性肝炎中的突出作用。夏枯草，苦辛寒，入肝胆经，既有引经报使的作用，又可清泄肝胆经的实热。白茅根，甘寒，《神农本草经》谓其“主劳伤虚赢，补中益气，除瘀血，血闭，寒热，利小便。”现代临床除用其治疗血证、水肿病证外，还用于肝胆湿热病证的治疗。青蒿梗，苦寒，治血虚内热，伏暑留邪;桑枝，苦平，祛风湿通经络，加生麦芽，升发肝气，有消除肝区痛、疲倦、厌食之功。全方以清热解毒，疏达伏邪，使邪有出路，达愈慢肝、使乙肝标志物部分转阴的目的。
本文初步结果表明，单用拉米夫定与清肝饮联合治疗均能迅速控制病毒血症，改善肝功能，稳定病情。6个月时HBeAg的血清转换率两组差异无显著性（P>0.05），但继续服用拉米夫定至1年时，两组HBeAg的血清转换率分别增至12.5%，28.6%联合组显著高于单用拉米夫定组（P<0.05）。本文结果还表明，治疗前转氨酶水平高，伴有HBeAg和HBV-DNA定量水平较低者，治疗反应较好，HBeAg的血清转换率较高，两者的治疗结果，包括转氨酶复常率，HBeAg的血清转换率和HBV-DNA阴转率均低于文献报道 ［3］ ，究其原因可能与血清HBV-DAN、HBeAg水平，尤其是HBV-DNA偏高有关。本组YMDD变异分别为（11.4%，8.6%），低于文献报道的14%～32% ［4］ ，可能是因为仅对HBV-DNA复阳者检测所致，而当YMDD变异后，只有少数患者的血清HBV-DNA重现，ALT也回升。
参考文献
1 Goodman Z，Dhillon AP，Wu PC，et al.Lamivudine treatment reduces progression to cirrhosis in patients with chronic hepatitis B.J Hepatol1999，30（1）:59.
2 HonKoop P，De-Man RA，Zondervan PE，et al.Histological improveˉment in patient with chronic hepatitis B virus infection treated with Lamivudine.Liver，1997，17:103-106.
3 Dienstag JL，Sdhiff ER，Wright TL，et al.Lamivudine as intitial treatˉment for chronic hepatitis B in the United States.N Engl J Med，1999，341:1256-1269.
4 Lai CL，Chien RN，Leung NW，et al.A one-year trial of lamivudine for chronic hepatits B.N Eng J Med，1998，339:61-68.
（收稿日期:2004-07-24）
（编辑田 雨）
作者单位:215007江苏省苏州市第五人民医院