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1921年，Banting和Best成功地从动物胰腺中提取出能降低糖尿病动物血糖的浸出液后，不到半年即在1例年仅14岁的男孩身上首先试用，并使他的血糖降至正常，糖尿和酮尿消失，自我感觉良好，由此开创了人类胰岛素治疗的历史 ［1］ 。此后70多年来，随着现代科学技术的进步，在胰岛素制剂不断发展的同时，胰岛素应用技术亦不断完善。现就2型糖尿病的强化胰岛素治疗方案的选择与临床应用现状分析如下。
2型糖尿病的高血糖涉及三方面的异常，即肝糖输出过多，胰岛素分泌减少和外周胰岛素抵抗，其肝糖的基础生成率是空腹血糖的主要决定因素。2型糖尿病还和胰岛素抵抗、高胰岛素血症和其他代谢异常，如肥胖、高血压病和血脂紊乱有关，这些因素更加速了血管病变的发生发展。在控制糖化血红蛋白时，要减少低血糖发生，减少体重增加和保持合理的生活质量。胰岛素抑制空腹血糖比餐后血糖敏感，后者决定于外周糖利用。2型糖尿病患者中，胰岛素分泌减少为主要异常，肥胖的2型糖尿病患者常见胰岛素抵抗和高胰岛素血症。因此，瘦的2型糖尿病患者对口服降糖药不太敏感，但控制高血糖所需胰岛素剂量较肥胖患者少。
2型糖尿病治疗的最终目的是预防高血糖所致的急性和慢性并发症。胰岛素治疗和其他降糖治疗，如饮食控制、锻炼和口服降糖药一样，通过降低甘油三酯的底物，自由脂肪酸和血糖而改善2型糖尿病的异常脂血症。胰岛素治疗虽可引起高胰岛素血症，但患者的脂蛋白成分显示有抗动脉粥样硬化的作用，一方面是因为血糖得以控制，另一方面，胰岛素激活了脂蛋白酯酶，所以，强化胰岛素治疗还能减少低密度脂蛋白，减少脂蛋白糖基化和氧化，这些对控制心血管危险因素有良好效果。另外，2型糖尿病长期良好的血糖控制，可望降低视网膜病变、肾病和神经病变的发生与发展。高血糖降低，使许多急性症状，如烦渴、多尿、睡眠不好、伤口不易愈合和一般健康不良，均可得到改善。
1 2型糖尿病胰岛素治疗的指征
近年来，对于2型糖尿病使用胰岛素治疗的指征有了进一步的认识，倾向于积极使用胰岛素，但对用药指征尚未形成一致意见。国外学者认为，经口服药、饮食控制及体力锻炼，空腹血糖>7.8mmol/L或HbA1c>8%时，应使用胰岛素 ［2］ 。国内学者亦提出更具体的相似看法，通过饮食控制、锻炼和足量的口服药，如优降糖15mg/d或（及）二甲双胍仍不能将空腹血糖降到7.8mmol/L，就有用胰岛素指征;不管任何时候当白天的血糖>25.0mmol/L（450mg/dl）或空腹血糖>16.7mmol/L（300mg/dl），有症状，有或无急性并发症，均应使用胰岛素;空腹血糖>16.7mmol/L或糖耐量2h血糖>27.8mmol/L一般需用或加用胰岛素，空腹血糖<11.1mmol/L（180mg/dl）或糖耐量2h血糖<16.7mmol/L，一般不用胰岛素，两者之间可结合临床用药 ［3，4］ 。
在考虑人为高胰岛素血症利弊时，更侧重于“血糖控制达标”。DCCT与UKPDS的研究更看重血糖持续的“达标”，在防止或延缓并发症方面所带来的巨大价值UKPDS明确重申，为减少并发症，血糖需长期严格控制到正常或接近正常，这一点和DCCT观点一致。UKPDS的控制标准是<6mmol/L，有严重并发症、年高者及低血糖危险等特殊情况者可作为例外。那么具体指征是什么呢?下面几项可供参考，为控制代谢紊乱需使用胰岛素:这其中的含义是胰岛素的使用不是终生的，或未必是终生的，可能只是在一个阶段使用。
1.1 2型糖尿病并急性代谢紊乱 如酮症酸中毒、高渗性非酮症糖尿病昏迷、乳酸酸中毒等，必须使用胰岛素治疗。
1.2 2型糖尿病并急性应激状态 如并发急性严重感染、肺结核、大手术、外伤等，在应激阶段需使用胰岛素。
1.3 2型糖尿病并慢性严重并发症 如眼底病变、肾脏病变超过Ⅲ期时，应改用胰岛素治疗，此时胰岛素的使用，很可能是相当长乃至终生。
1.4 2型糖尿病合并妊娠 只要是需用药物治疗，就一定使用胰岛素，而不使用口服降糖药。当然也可以什么药也不用。
1.5 口服降糖药治疗不达标 主要是指磺脲药继发性失效:足量（一般指6片/d），优降糖15mg，达美康320mg，糖适平180mg，美吡达30mg等;足够时间，一般指3个月，不少于1个月;未良好控制指FBG>11.1mmol/L，PPG>13.9mmol/L，24h尿糖>20g。此时可改用或长期地使用胰岛素。
1.6 高血糖中毒 即高血糖失效症，继发性B细胞功能失调，B细胞分泌的胰岛素原进一步转化成胰岛素所需时间约3h，在高血糖时高糖可抑制蛋白分解酶的活性，造成转化缓慢，以致胰岛素原增多，而胰岛素不足。此时使用胰岛素不仅是替代，更重要的是血糖下降，解除对蛋白分解酶的抑制，使胰岛素原迅速转化成胰岛素，胰岛素使用可逐步减量到停用。一般在FPG>13.1mmol/L时，即可使用胰岛素治疗。
1.7 2型糖尿病并严重肝脏病变时 可减少口服降糖药对肝脏的影响，又可在治疗糖尿病时，有利于实施保肝疗法。
1.8 为生存需用胰岛素 这将决定患者终身需使用胰岛素治疗。2型糖尿病细胞功能衰竭期:此刻B细胞已基本丧失了分泌功能，按照ADA的分型概念糖尿病分为3个过程，此时已到了第3个过程，应该称为胰岛素依赖性糖尿病阶段（IDDM）。故原则上需终生使用胰岛素。原发性B细胞功能失调:由于先天性酶的缺陷，造成胰岛素原（活性只是胰岛素的1/25）不能分解成胰岛素，目前的免疫方法还不能独立把二者分开，临床上测定值虽然还是高胰岛素血症，实际上是高前胰岛素血症、胰岛素缺乏症。对此我们称为原发性B细胞功能失调。将来独立测定胰岛素原、胰岛素，此问题可以得到解决 ［5～9］ 。
2 2型糖尿病胰岛素治疗
2型糖尿病患者即使需要胰岛素治疗，但体内大多还保留一定的内源性胰岛素分泌功能，故可采用与1型患者不同的治疗方案，并较少发生大幅度的血糖波动和低血糖反应。
2.1 联合治疗方案 一般选择一种磺脲类药物与胰岛素合用，亦可选双胍类或α-糖苷酶抑制剂与胰岛素联用，但较少选上述三种药物联合并与胰岛素合用。睡前注射胰岛素加日间口服磺脲类药（BIDS）方案是较成功的联合治疗方案。夜晚睡前胰岛素可减少夜间糖原的异生活动，减少肝糖输出，控制次晨空腹血糖，并提高白天磺脲类的疗效。白天磺脲类药能增强进食诱导的内源性胰岛素的分泌，有效控制日间餐后血糖。所用胰岛素通常选中效，初剂量8～10U，渐加量直至早晨空腹血糖获得满意控制。选择BIDS方案前提是体内必须有一定数目的健全B细胞。如本方案失败，应单用胰岛素治疗 ［10］ 。
2.2 单剂注射方案 尽管多数2型患者用磺脲类治疗亦有效，但用胰岛素更有助于脂类代谢的良好控制。由于2型患者有一定的内源性胰岛素分泌，故对每天1次胰岛素治疗的反应不象1型患者那样“脆”，大约40%患者用本方案可获得较好控制。方法是每天早餐前一次性注射NPH，或中效混合制剂，以控制早餐后或中餐前高血糖。如早晨空腹血糖控制不佳或夜晚睡前血糖过高，可在睡前注射中效制剂，亦可晚餐前增加一次注射，即采用分剂方案。单剂胰岛素方案常用于2型刚开始胰岛素治疗以及年长患者。主要的优点是简单方便，缺点是许多患者用本方案控制不佳 ［11～15］ 。
2.3 分剂混合方案 2型糖尿病胰岛素治疗常采用分剂混合方案。即用中效与短效制剂混合于早晚餐前皮下注射，亦可直接用中短效预混制剂，其中短效占总量的30%或50%，中效占总量的70%或50%。通常平分总剂量于早晚餐前注射，但有时早餐前需要量超过晚餐前。确切的混合与早晚用量比例需根据患者的反应进行调整。本方案的优点是:（1）绝大多数患者用本方案可获良好控制，而严重低血糖反应少见;（2）本方案在1型患者中应用时常见的夜间低血糖和空腹高血糖在2型患者大都可避免;（3）可直接用预混胰岛素，使用方便。缺点是:（1）比单剂注射方案增加1次注射次数:（2）肥胖或体重增加发生率高于BIDS方案 ［16］ 。
2.4 多剂注射方案（改进的） 在2型患者通常无需采用，除非病程长、胰岛功能差、用分剂混合方案控制不佳，或合并妊娠需严格控制血糖时选用。可取总量的40%给Ultra- lente，分早晚餐前2次或1次性注射，另外60%用RI，近似的分配比例为早餐前25%，中餐前15%，晚餐前20%。本方案优点是:（1）在2型患者做胰岛素强化治疗时，若用分剂混合方案未达到血糖控制目标，均可用此方案获得严格控制;（2）对脂代谢控制的有益影响，可能有助于减少心血管事件的发生率。缺点是:（1）每天需注射3次或更多次数的胰岛素，许多患者不愿意接受;（2）易致外周高胰岛素血症，使体重增加;（3）低血糖反应较多见 ［17］ 。
2.5 强化胰岛素治疗 1993年糖尿病控制与并发症试验（DCCT）结果发表，证实加强胰岛素治疗，使血糖严格控制可显著减少2型糖尿病慢性并发症发生率 ［5］ ，自其结果发表后，强化治疗在2型糖尿病中的应用迅速增多。DCCT强化治疗目标是用外源性胰岛素使全天血糖维持于接近正常水平，即空腹血糖3.9～6.7mmol/L，餐后血糖<10.0mmol/L，24h尿糖<5.0g，HbA1c在正常上限以内（<6.05%）。但是，糖尿病慢性并发症的发病机制更复杂，除与血糖有关外，还与遗传易感性、血压、血脂、肥胖、高胰岛素血症、凝血及血液流变学改变、自由基损害、自身免疫等因素有关 ［18，19］ 。尽管英国糖尿病前瞻性研究（UKPDS）提示，2型患者严格控制血糖可能会减少慢性并发症的发生率，但减少幅度不如DCCT的结果显著。故2型糖尿病是否选择严格血糖控制治疗（强化治疗），应根据对患者的年龄、病程、并发症的轻重、是否肥胖、受教育程度等情况综合分析后全盘考虑后确定，不可过分强调严格的血糖控制，以避免频发的低血糖症可能给患者带来的更大损害 ［18～20］ 。如需强化胰岛素治疗，在2型糖尿病可供选择的方案为分剂混合方案、改进的多剂注射方案、CSII或植入型胰岛素泵治疗。
2.6 胰岛素泵治疗 胰岛素泵包括连续皮下胰岛素输注泵（CSII）和腹腔内植入型胰岛素输入泵。胰岛素泵治疗是糖尿病治疗的一种较新手段。2型糖尿病患者用胰岛素输注泵能达到稳定地严格控制血糖，但输注泵用于2型糖尿病的经验尚不多。Garvey等和Glaser等分别报道了用CSII治疗2型糖尿病取得较好疗效。而腹腔内植入型胰岛素输注泵，采用了与正常胰岛素转运途径相似的给药方式，具有明显的生理优势，且比皮下释放胰岛素吸收更快，比等量的皮下胰岛素引起的外周胰岛素水平更低 ［21］ 。最近，美国Veterans事务合作研究中心总结了一项为期1年的随机试验，初步结果显示，腹腔内植入型泵和每日多次皮下注射比较，两组患者的血糖水平和糖化血红蛋白均接近正常，但植入型组血糖漂移改进更大，低血糖反应更少，且体重未增加。可见，腹腔内植入型胰岛素泵对2型糖尿病的治疗具有重要意义。当然，强化胰岛素治疗也存在缺点，如高胰岛素血症。动物实验和临床研究均证明，高胰岛素血症促进动脉粥样硬化的发生发展。2型糖尿病患者，尤其肥胖者，胰岛素用量偏大，容易发生高胰岛素血症。对这种患者应较严格掌握，最好和二甲双胍或/和拜糖平联用，尽量减少胰岛素用量。同时强调饮食控制和适当锻炼。胰岛素治疗还可引起体重增加，且与胰岛素用量呈正相关，防止或减少体重增加的方法同控制高胰岛素血症一致。另外，强化胰岛素治疗还常带来轻微或严重的低血糖反应，但是，2型糖尿病强化治疗没有严重低血糖发生，只有少数轻微低血糖发生 ［22］ 。
总之，控制2型糖尿病血糖的目的和1型糖尿病相同，使血糖和糖化血红蛋白正常化，且无过胖和低血糖发生，对生活质量无不利影响。2型糖尿病患者，用最大剂量磺脲类药物失败时，联合疗法可能有效，一旦联合疗法无效，倾向于分次混合胰岛素治疗，即早餐前和晚餐前各注射1次中效普通胰岛素。胰岛素的剂量因人而异，并根据血糖仪测定结果调整。在胰岛素强化治疗时，应强调限制体重的增加 ［23］ ，使强化胰岛素治疗2型糖尿病更安全，更有效。
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作者单位:1 610031四川成都西南交通大学职工医院
2 610031四川成都铁道第二勘察设计院职工医院内科
3 610083四川成都成都医学院实验技术教研室
（收稿日期:2004-10-26） （编辑新 竹）