血浆BNP正常值的建立及其在心血管疾病中诊断截断点的探讨

　    【摘要】  目的  建立西安地区健康人群血浆脑钠肽（BNP）的正常值范围，探讨BNP在心血管疾病中临床诊断截断点对心血管疾病诊断的可靠性。方法  采用微粒子酶免分析法，对西安地区健康人群血浆样本258份；不同心血管疾病患者血浆204份，进行血浆BNP浓度检测。结果  西安地区健康人群血浆BNP的正常值范围（微粒子酶免分析法）为0～38pg/ml；血浆BNP浓度冠心病组、心肌梗死组、心衰组的临床诊断截断点分别为4670pg/ml、7195pg/ml、11569pg/ml。各截断点对于相关疾病诊断的敏感性和特异性各不相同。不同心血管疾病组与正常组BNP浓度差异均有非常显著性（P＜001)。结论  建立本地区健康人群血浆BNP浓度的正常值范围，对于本地区患者相关疾病的诊断具有重要实用价值；不同心血管疾病血浆BNP诊断截断点各不相同，诊断截断点的建立可提高心血管疾病诊断的准确率。

    【关键词】  血浆脑钠肽；正常值范围；心血管疾病；诊断截断点
   
　　Normal value range of plasma brain natriuretic peptide and study on diagnosis cut-off point of BNP levels in cardiovascular disease

　　PENG Dao-rong,XU Yan,ZHANG Xiao-ning,et al.

　　Department of Clinical Laboratories,Xijing Hospital,Xi’an 710032,China

　　【Abstract】  Objective  To construct normal value range of plasma brain natriuretic peptide(BNP)in health adults from Xi’an area，study the clinical value of BNP levels as a diagnosis cut-off point for clinical diagnosis and therapeutic efficacy.Methods  258 plasma samples from health examination crowd and 204 plasma samples from cardiovascular disease patients had been selected to measure BNP levels by microparticle enzyme immunoassay.Results  The normal value range of plasma brain natriuretic peptide (BNP)in health adults from Xian area were 0-38 pg/ml(microparticle enzyme immunoassay).The diagnosis cut-off point of BNP concentration in coronary heart disease,myocardial infarction,heart failure were 4670 pg/ml,7195 pg/ml,11569 pg/ml,respectively.There were significant differences in BNP levels among cardiovascular disease groups with normal group(P＜001).Conclusion  Normal value range of plasma brain natriuretic peptide (BNP)can use to diagnosis.Measuring of diagnosis cut-off point of BNP levels might be a potential as markers of cardiovascular disease.

　　【Key words】  plasma brain natriuretic peptide;normal value range;cardiovascular disease;diagnosis cut-off point
   
　　脑钠肽（BNP）是继心房钠肽（ANP）之后发现的又一个心脏血管神经激素，血浆BNP浓度升高已被证实与心室容量的扩张和超负荷程度成正比［1］，其水平与纽约心脏协会（NYHA）心力衰竭分级呈正相关［2］，根据其高特异性、高敏感性的特征，该指标被认为是左心衰的重要标记物［3］。

　　诸多前瞻性临床试验证实BNP是心脏疾病一个较为敏感的指标［4］。新近报道心肌细胞的坏死以及局部压力的变化都可以刺激心室肌细胞合成和分泌BNP；高血压患者左室肥厚也可以使其循环中BNP的水平高于正常人；急性肺栓塞时BNP同样也会增高。

　　由于目前国内血浆BNP检测仍未广泛开展，各地区健康人群血浆BNP含量的正常值参考范围也未见报道。为此，我们初步观察了血浆BNP这一指标在健康人群的正常值范围和不同心血管疾病诊断截断点，旨在探讨这一指标作为一种高效、快速、便捷的标志物直接为心血管疾病临床诊断、治疗和公共卫生调查提供依据。

　　1  材料与方法

　　11  材料

　　111  健康组标本来源  采集2004年3月1日～11月1日在西安地区居住5年以上、年龄30～60岁在我院进行健康查体人群，排除心、肺、高血压、糖尿病以及肾脏疾患，临床生化、胸部X线、腹部B超检查，肺、肾、肝功能均未发现异常，血浆样本258份（男132份，女126份）。

　　112  疾病组标本来源  2004年3月1日～11月1日在西京医院住院已确诊患者（年龄＜60岁）的血浆标本共计204份，其中冠心病124份，心肌梗死50份，心力衰竭30份。

　　12  方法

　　121  标本的采集  清晨空腹抽取静脉抗凝血2ml（EDTA-K2），分离血浆后于4h之内检测完毕。

　　122  BNP浓度的检测  采用微粒子酶免分析法（MEIA），应用AXSYM全自动免疫分析仪及其专用BNP检测试剂盒（美国雅培）进行血浆BNP检测（精度为000pg/ml）。

　　13  统计学方法  检测数据，以统计学软件包SPSS 115 for windows和根据Youden指数（YI）最大法［5］，进行统计分析，行均数t检验，P＜005为差异有统计学意义；求得最佳截断点。

　　2  结果

　　21  西安地区健康人群血浆的平均浓度  在258例健康人群中，BNP平均浓度为（2867±149)pg/ml。其中男性为（2732±199）pg/ml，女性为（3002±262)pg/ml。西安地区健康人群血浆BNP的正常值范围为0～38pg/ml（微粒子酶免分析法）。见表1。

　　表1  本地区健康人群与试剂厂家健康人群血浆BNP平均浓度的比较  （略）

　　22  患病组血浆BNP浓度测定结果  各患病组血浆BNP浓度的测定结果及其与健康人群的比较见表2。

　　表2  各患病组BNP浓度及其与正常人群的t检验结果  （略)

    以上结果显示：血浆BNP浓度在冠心病、心肌梗死、心衰的病人中显著升高，与正常人群差异有非常显著性（P＜001）。

　　23  血浆BNP浓度在各患病组的诊断截断点及诊断的灵敏度、特异度  见表3。

　　表3  血浆BNP浓度在各患病组的诊断截断点及诊断的灵敏度、特异度　略

    由以上数据可知：BNP对心衰、心梗等心脏病有较高诊断价值。

　　3  讨论

　　正常参考值是发现异常的基础，也是了解异常程度的对照。建立本地区健康人群血浆BNP正常值可为相关疾病患者的诊断、预后判断提供一个更准确标准。结果显示，西安地区健康人群血浆BNP的正常值范围为0～38pg/ml（微粒子酶免分析法）。与美国雅培公司提供的参数比较，差异有非常显著性（P＜001），可见建立地区性正常值范围的必要性。

　　血浆利钠肽构成一组结构相关的具有调控液体内环境、血管张力和血管生长等功能的肽家族，它包括A型（心房型，ANP）、B型（脑型，BNP）以及C型（内皮源性，CNP），其中心房钠肽（ANP）和脑钠肽（BNP）主要在心脏损伤过程中合成和分泌。因此，自25年前被发现由心脏组成部分分泌至今，心脏利钠肽始终被认为是一种有意义的心脏病学标志物［6］。

　　由于BNP主要由心室极细胞合成和分泌，而其浓度升高与心室容量的扩张以及充盈压力的增加有关，故BNP水平的检测一直主要应用于充血性心力衰竭（CHF）的临床诊断和治疗方面［7］。目前国际上尚无BNP诊断心衰的标准值，而且该值随年龄增高而增高，同龄女性也较男性高，因此使用BNP诊断心衰时，需根据实验室使用的方法及患者的具体情况而定［8］。实验结果表明：心衰患者BNP平均浓度在所观察的不同病例组中最高［（1046934±206167）pg/ml］，与正常人群差异有非常显著性（P=0000），患者的诊断截断点为11569pg/ml。

　　Craig等报道，在房颤复律到窦性心律后，病人血浆BNP水平会快速下降，其下降机制以及BNP浓度是否受镇静等因素的影响目前依然不明了［9］。Wiviott等的研究证实，BNP水平的检测在急性冠状动脉综合征（ACS）及其危险分层中可提供相关信息补充传统的坏死生物标记物如心肌肌钙蛋白（cTn）和肌酸激酶（CK）等，BNP水平在急性冠脉综合征（ST段升高的心肌梗死，非ST段升高的心肌梗死）以及不稳定型心绞痛中均显著升高，而BNP上升与ACS治疗的相关意义仍有待证实［7］。Watanabe的研究发现，血浆BNP的检测水平对决定瓣膜病的手术时间具有临床意义。瓣膜手术最佳时间的确定非常重要，在严重证候的病人中，显著改善证候状况与随后的瓣膜手术的成功率密切相关。然而，在病人没有或者只有不明显症状时，手术的决策非常困难。这一研究显示，在高BNP水平的病人中，手术后临床症状的改善不明显。因此研究者认为：BNP的水平对于检测无症状心脏瓣膜病以及决定理想的手术时间是有价值的临床标志物［10］。另外，ProBNP血浆浓度增加与严重的缺血性心脏病相关，因为心肌缺氧增加局部BNP基因的表达［6］。我们在冠心病等不同心脏病患者中检测他们的血浆BNP浓度，结果均显著高于正常人群（P=0000），也正说明了这一点。

　　急性心肌梗死后心功能状态的评价对其预后具有重要意义［11］，许多文献报道心肌梗死后血浆BNP浓度已成为一个新的评价左心室结构和功能的生物指标。心梗后BNP的分泌机制可能由于心梗后位于梗死区与非梗死区交界部位的心肌细胞所受的室壁张力增大而使BNP分泌显著增加［3］。所以急性心梗患者早期测定血浆BNP浓度具有重要意义。我们对50例急性心肌梗死患者血浆BNP浓度的检测显示其平均浓度为（91945±16600）pg/ml，与正常对照组差异有非常显著性（P=0000），诊断截断点为7195pg/ml。

　　BNP作为一种心脏生物标志物的有效应用，不仅需要对它临床表现的准确性的认识，也需要其敏感性和特异性的保证。随着免疫检测技术和临床应用研究的日益深入和完善，血浆BNP水平在临床预测、诊断、治疗和预后评价中的应用将日趋广泛。

　　【参考文献】

　　1  Yap  LB,Ashrafian H,Mukerjee D.The natriuretic peptides and their role in disorders of right heart dysfunction and pulmonary hypertension.Clinical Biochemistry,2004,37(10):847-857.

　　2  Schaufelberger M，Bergh CH，Caidahl K,et al.Can brain natriuretic peptide (BNP)be used as a screening tool in general practice?Scandinavian Journal of Primary Health Care,2004,22(3):187-191.

　　3  Mc Cullough PA,Omland T,Maisel AS.B-type natriuretic peptides:a diagnostic breakthrough for clinicians.Rew Cardiovase Med,2002,4(2):72-76.

　　4  Goto T,Takase H,Toriama T,et al.Circulating concentrations of cardiac pateins indicate the severy of congestive heart failure.Heart,2003,89:1303-1307.

　　5  李良寿.临床研究原理与方法.西安：陕西科学技术出版社，2000，181.

　　6  Goetze JP.ProBNP-derived peptides in cardiac disease.Scandinavian Journal of Clinical and Laboratory Investigation,2004,64(5):497-509.

　　7  Wiviott SD,De Lemos JA,Morrow D,et al.Pathophysiology,prognostic significance and clinical utility of B-type natriuretic peptide in acute coronary srndromes.Clinica Chimica Acta,2004,346(2):119-128.

　　8  Mclean AS,Huang SJ,Nalos,et al.The confounding effects of age,gender serum creatinie,and eletrolyte concentrations on plasma B-type natriuretic peptide concentrations in cirticall yill patients.Crit Care Med,2003,31:2611-2618.

　　9  Vinch CS,Rashkin J,Logsetty G,et al.Brain natriuretic peptide levels fall rapidly after cardioversion of atrial fibrillation to sinus rhythm.Cardiology,2004,102:188-193.

　　10  Watanabe,M,Murakami M,Furukawa H,et al.Is measurement of plasma brain natriuretic peptide levels a useful test to detect for surgical timing of valve disease?International Journal of Cardiology,2004,96(1):21-24.

　　11  Mega JL,Morrow DA,De Lemos JA.B-type natriuretic peptide at presentation and prognosis in patients with ST-segment elevation myocardial infarction:An ENTIRE-TIMI-23 substudy.Journal of the American College of Cardiology,2004,44(2):335-339.

　　作者单位：1 710032 陕西西安，第四军医大学西京医院检验科

　　　　　　　2 陕西西安，第四军医大学预防医学系流行病学教研室

　　（编辑：陆  华）