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榄香烯乳是一种诱导细胞凋亡的抗癌药物，临床用于治疗原发性肝癌已取得良好的效果，用于肝癌的介入治疗已有报道，但多数为与其他化疗药联合应用，不能反映榄香烯单药对肝癌的疗效，且经肝动脉用药亦未考虑到该药的特殊性和肝癌瘤血管的特点，我们采用单一用药并改进用药方法治疗肝癌40例，取得较好疗效，现将结果报告如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 根据《中国常见恶性肿瘤规范·原发性肝癌分册》诊断标准诊断为原发性肝癌患者40例，男34例，女6例；年龄58～69岁，中位年龄51岁；病理分类大体分型：巨块型28例，结节型12例；瘤体大小5.5cm×6.8cm～10.6cm×12.1cm，平均8.5cm×9.0cm。弥漫型者效果观察困难，未列入研究。AFP阳性者32例。
1.2 治疗方法 榄香烯-碘油乳剂的配制方法是将40%碘油8～10ml加入榄香烯乳200ml中，用5ml注射器反复抽吸混匀备用。取榄香烯-碘油乳剂1滴，油镜下观察见乳剂呈颗粒状，大小基本均匀，颗粒直径（120±65）μm，乳剂静置时间过长会使两者分离，故在使用前应再次反复抽吸数次。经皮股动脉穿刺插管，肝动脉造影后超选择插管至肝固有动脉远端［1，2］，注入2%利多卡因5ml，先将半量榄香烯-碘油乳剂注入瘤体血管，然后注入榄香烯乳剂400mg，再将剩余半量榄香烯-碘油乳剂注入，最后用明胶海绵栓塞肿瘤血供动脉，肝动脉灌注后7～10天，行CT引导下榄香烯-碘油乳剂瘤体内穿刺注射，每周1次，根据瘤体大小进行2～4次不等，平均为2.5次，术后行保肝治疗。
1.3 观察指标 治疗前常规行肝脏CT、血常规、肝功能及AFP检查，治疗结束后第4周复查以上项目，对比观察瘤体变化以及治疗对血常规、肝功能、AFP的影响。
1.4 治疗及毒副作用评价标准 近期疗效采用世界卫生组织（WHO）制定的可测量病灶疗效测量指标进行评价：完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、稳定（SD）、进展（PD）、有效率（RR）。毒副作用按WHO统一标准评价。
2 结果
2.1 治疗结果 治疗结束后4周肝脏CT扫描检测瘤体情况，见瘤体内均有片状碘油乳剂沉积，多数病例病灶内碘油充填完整。按实体瘤近期疗效分级标准，PR 22例、SD 14例、RR 55%。其他检测结果治疗前后对比，肝功能各项指标差异无显著性，29例患者肝功能较前有不同程度改善。血常规各项指标治疗前后对比差异无显著性。32例AFP阳性者AFP下降50%以上者8例，下降10%～50%者20例，升高者4例。
2.2 不良反应 肝动脉灌注榄香烯-碘油乳剂时，患者均有不同程度的肝区不适或疼痛，均能耐受，术后疼痛消失。术后出现发热者11例，体温39℃以下，且3日内体温均恢复正常。肝穿刺瘤体内注射时患者均感肝区胀痛，亦能耐受，减慢注射疼痛可减轻，未出现与有创操作相关的并发症。
3 讨论
3.1 榄香烯乳加用碘油的必要性 肝癌的微血管研究显示，肿瘤血管排列紊乱，粗细不均，肿瘤血窦发育不良，血窦内皮细胞连接不完全，存在较大间隙［3，4］，此结果揭示如果药物更多地停留于肿瘤微血管内并起到阻塞作用，药物颗粒就必须达到一定直径。目前临床上应用的各种药物微球，其直径均在50μm以上，病理切片显示这一直径的药物颗粒能长时间滞留于肿瘤微血管内［5］。榄香烯使用剂型为乳剂，这是该药的一大特点，但其颗粒直径仅0.2μm，不足以停留并阻塞在肝癌微血管内，虽经肝动脉途径灌注,增加了药物与肿瘤组织的接触，但仍有很大部分药物进入大循环，起不到类似其他药物的“化疗性栓塞”的作用。笔者将榄香烯与碘油充分混匀,改变了其性状,显微镜下观察见榄香烯和碘油均匀混合，乳剂颗粒在50μm以上,碘油作为药物载体即可阻塞微血管，又可使榄香烯乳更长时间地与肝癌细胞接触,发挥其诱导细胞凋亡作用，增加杀瘤效应［6］。在灌注方法上,先灌注半量榄香烯-碘油乳剂栓塞肿瘤微血管，后灌注榄香烯乳,这样后灌注的药物不会很快进入肝静脉系真正起到“浸泡”癌细胞的效果。后半量乳剂和明胶海绵粒进一步阻断肿瘤血供,使瘤细胞被包围在一个高浓度药物及缺血缺氧的环境中，增加了单药治疗效果。
3.2 肝动脉灌注并瘤体内注射的合理性及其疗效 肝动脉灌注术后，阻塞的瘤血管会再通,血流冲刷作用使瘤体内碘油乳剂流失,栓塞作用减弱。为进一步巩固疗效，用榄香烯-碘油乳作瘤体内注射，补充瘤内药物浓度显得很必要。治疗结束后4周，肝脏CT显示大部分病例碘油沉积仍很满意，瘤体缩小或未增大,多数病例AFP水平下降，说明笔者设计的单药使用方法是有效的。因为榄香烯对肝功能无明显影响，对骨髓无抑制作用，并具有直接诱导细胞凋亡的作用，所以对于肝功能损害明显、伴有肝硬化以及介入治疗后血小板或白细胞明显减少的病例,单用榄香烯是非常合适的。因本组病例给药方法合理，肿瘤局部药物浓度高,即使未与其他化疗药物联合应用，也同样取得了较好的疗效，进一步证实了榄香烯的抗癌作用。若能进一步改进该药的生产流程，将榄香烯制成不同直径颗粒的药物剂型,结合各种肿瘤微血管的特点选用，相信会进一步提高该药物的抗肿瘤作用。
【参考文献】
1 吴沛宏，张福君，吴志荣.肝癌微创治疗与多学科综合治疗.北京：军事医学科学出版社，2003，133-140.
2 李玉.肿瘤立体定向放疗与介入治疗.北京：人民军医出版社，2004，293-296.
3 林贵.肝肿瘤血管结构和血供.中华放射学杂志,1985，19(5):46.
4 路献珍.人体肝细胞性肝癌血供观察.肿瘤，1986，6（4）：90.
5 李麟荪.临床介入放射学.南京:江苏科学技术出版社，1994，278-280.
6 杨玉华，王仙平，郁琳琳，等.榄香烯抗癌作用与诱发细胞凋亡.中华肿瘤杂志，1996，18（3）：169.
作者单位： 250013 山东济南，济南医院
(编辑：陆 淼)