西拉普利对心力衰竭患者激素内分泌和血管内皮功能的影响

　    【摘要】  目的  观察西拉普利对心力衰竭患者血管内皮功能的影响。方法  应用西拉普利（2.5mg,bid,po）治疗68例心力衰竭患者，并观察其对激素内分泌和血管内皮功能的影响。结果  用药8周后，临床总有效率为72.1%。西拉普利尚有使心肌缺血程度和左室收缩功能改善，血浆肾素、血管紧张素Ⅱ、醛固酮、纤溶酶原激活物抑制物浓度下降，血浆组织型纤溶酶原激活物浓度上升等作用。结论  西拉普利可改善心力衰竭患者的血管内皮功能。

　　【关键词】  心力衰竭；西拉普利；肾素-血管紧张素系统；内皮，血管

　　Influences of cilazapril on hormone releasing and vascular endothelial function of patients with heart failure

　　HUANG Zhenhua,ZHU Yaqin,XU Zuojuan.The Cardiovascular Research Room,

　　The Affiliated Ninth People’s Hospital of Medical College,Shanghai Jiaotong University,Shanghai 200011,China

　　【Abstract】  Objective  To observe the influences of cilazapril on the vascular endothelial function and hormone endocrine of heart failure patients.Methods  68 cases of heart failure patients were treated by cilazapril （2.5mg,bid） orally for 8 weeks,and the influences on hormone endocrine and vascular endothelial function were observed.Results  After treatment,the total clinical effective rate were 72.1%.The drug also had the function of improving cardiac ischemia and left ventricular systolic function,decreasing plasma renin,angiotensin Ⅱ,aldosterone,plasminogen activator inhibitor level and increasing plasma tissue plasminogen activator level.Conclusion  Cilazapril may improve the vascular endothelial function for heart failure patients.

　【Key words】  heart failure;cilazapril;reninangiotensin system;endothelium,vascular

    交感神经兴奋和肾素-血管紧张素系统（reninangiotensin system,RAS）的激活在心力衰竭的发生发展中起到重要作用。血管紧张素转移酶抑制剂（angiotensin converting enzyme inhibitor,ACEI）的问世是心力衰竭治疗学上的重要进展。ACEI不仅可通过扩张血管、减少水钠潴留，起到减少心脏前后负荷的作用，而且可直接抑制RAS。西拉普利是一种新型的ACEI，具有作用显著、副作用小等优点［1～3］。西拉普利尚有延迟血管壁和心室壁肥厚的作用，对防止动脉粥样硬化有利［4］。最近笔者应用西拉普利治疗心力衰竭68例，并观察其对激素内分泌和血管内皮功能的影响。

　　1  对象与方法

　　1.1  研究对象  心力衰竭患者68例，男39例，女29例，年龄40～83岁，平均（68±11）岁，心力衰竭病程1～9年，平均（2.8±2.2）年。心力衰竭病因：冠心病58例，扩张型心肌病8例，高血压性心脏病2例。全部患者均为左心衰竭或全心衰竭。按照美国纽约心功能分级（NYHA），患者心功能均在Ⅱ～Ⅳ级。其中心功能Ⅱ级35例，Ⅲ级23例，Ⅳ级10例。病例排除标准：（1）急性或陈旧性心肌梗死；（2）心房颤动或严重心律失常；（3）风湿性心瓣膜病；（4）中重度慢性阻塞性肺部疾病；（5）严重肝肾功能不全；（6）血钾增高者。

　　1.2  用药方法  试验前患者停用血管扩张剂1周，仅应用洋地黄制剂和利尿剂。1周后如患者心功能在Ⅱ级或Ⅱ级以上，收缩压＞16kPa或舒张压＞10kPa则进入本试验。从试验日起，患者每日口服西拉普利（cilazapril,商品名：抑平舒，瑞士罗氏公司生产，批号：B0425）2次，每次2.5mg，连服8周。用药期间利尿剂和洋地黄制剂剂量照旧，不用其他血管扩张剂。

　　1.3  观察指标  用药期间每日检查患者，询问症状及用药副作用。卧位测量心率、血压。心率、血压测定均在窦性节律下测量3次（每次相隔30min），取其平均值。用药开始前一天和用药后做常规12导联心电图、超声心动图心功能检查，卧位空腹抽血做肾素、血管紧张素Ⅱ（ATⅡ）、醛固酮、组织型纤溶酶原激活物（tPA）、组织型纤溶酶原激活物抑制物（PAI）、内皮素1（ET1）和心房利钠因子（ANF）测定。

　　以NST和ST表示心肌缺血的范围和程度。NST代表常规12导联中ST段压低＞0.25mm的导联数，ST代表常规12导联中ST段压低的总和。用心率收缩压乘积代表心肌耗氧。

　　超声心动图心功能测定。使用美国HP公司生产的HP500超声心动图仪。探头频率为2.5～3.5MHz，探头置胸骨左缘第2肋间。以二维超声心动图图像作引导，测定左室腱索水平左室舒张末期（Dd）和收缩末期（Ds）内径。连续测定窦性节律下3次相邻的数据并取其平均值。根据Teichhol公式计算左室舒张末期容积（LVEDV）和左室收缩末期容积（LVESV），并作如下计算：每搏量（SV）（ml/次）=LVEDVLVESV。每分钟输出量（CO）（L/min）=SV×HR/1000。射血分数（EF）（%）=（LVEDVLVESV）/LVEDV×100%。小轴缩短率（FS）（%）=（DdDs）/Dd×100%。采用连续多普勒记录左室流入道（跨二尖瓣）血流频谱，测定E峰峰值、A峰峰值并计算E/A比率。

　　肾素、ATⅡ、醛固酮测定采用放射免疫法。药盒由北京北方生物技术研究所提供。ET-1测定采用放射免疫法。药盒由北京东亚免疫技术研究所提供。ANF测定采用放射免疫法。药盒由上海放射免疫分析技术研究所提供。tPA、PAI测定采用发色底物法，试剂盒由福建太阳生物技术公司提供。

　　1.4  疗效评定标准  按照1993年国家卫生部药政局颁布的充血性心力衰竭临床研究指导原则评定。显效：治疗后心功能恢复为Ⅰ级，或心功能改善2级。有效：心功能改善1级，但未达到心功能Ⅰ级。无效：用药前后心功能分级无变化。

　　1.5  统计学方法  计算用药前后心力衰竭显效、有效百分比和总有效率。计量资料计算均数、标准差。用药前后比较采用配对t检验。用药前后心功能分级比较采用Ridit检验。

　　2  结果

　　2.1  临床疗效  用药后心功能Ⅰ级者24例，心功能Ⅱ级者32例，心功能Ⅲ级者9例，心功能Ⅳ级者3例。与用药前心功能分级比较，U=5.58，P＜0.01。用药后心功能变化显效24例（35.3%），有效25例（36.8%），无效19例（27.9%），总有效率72.1%。
2.2  用药前后心率、血压、NST、ST、超声心动图心功能及实验室指标比较  如表1所示，用药后心率减慢，收缩压、舒张压降低，心率收缩压乘积减少，NST、ST降低，每搏输出量、每分输出量、射血分数、小轴缩短率增加，统计学上差异有显著性。用药后E峰和E/A比值略有增加，但经统计检验差别不显著。用药后肾素、ATⅡ、醛固酮水平下降，tPA浓度上升，PAI浓度下降。而ET-1和ANF水平虽有下降，但未达到统计学差异。表1  用药前后心率、血压、NST、ST、心功能及实验室指标比较  （略）  注：用药前后比较*P＜0.05；**P＜0.01

　　2.3  副作用  用药后10例患者出现咳嗽，3例患者出现上腹部不适，1例患者血压偏低（12.5/8kPa），1例患者心悸，但均较轻微，不影响继续用药，无一例患者退出试验。

　　3  讨论

　　ACEI是目前治疗心力衰竭的主要药物，不仅可缓解心力衰竭症状，而且可提高患者生活质量，改善预后。本文所选患者均为心功能Ⅱ～Ⅳ级患者。病因主要是冠心病。本文结果表明西拉普利治疗后整组患者心功能情况明显改善，对心力衰竭临床有效率为72.1%。另外，西拉普利有降低心肌氧耗、减少心肌缺血范围和程度、改善左室收缩功能等作用。

　　超声多普勒测定左室流入道血流频谱是目前评价左室舒张功能的主要方法。E峰代表心室快速充盈期，而A峰代表心房收缩时对心室的额外充盈。E峰峰值降低、E/A比值下降表示左室顺行性降低，左室舒张功能差。西拉普利应用后虽使E峰峰值和E/A比值略有上升，但未达到统计学差异，可能与随访时间较短有关。

　　正常血管内皮功能，特别是冠状动脉内血管内皮功能对于维持血管的平滑和血流的通畅，从而抑制动脉粥样硬化病变进展，维持冠状动脉血供，改善左室收缩功能具有重要意义［5］。血管内皮分泌的tPA具有溶解纤维蛋白，防止血栓形成作用。而血管内皮分泌的PAI有抑制纤溶作用，ET-1有收缩血管作用。ACEI可使ATⅡ生成减少，使血管紧张素Ⅲ和血管紧张素Ⅳ生成也减少。而血管紧张素Ⅱ和其受体结合后可使PAI合成增加［6］。另外，ACEI可使缓激肽失活延迟，而缓激肽可改善血管内皮功能，并使t-PA生成增加［6］。本文结果表明西拉普利可升高血浆t-PA浓度，降低血浆PAI浓度，提示其有改善血管内皮功能的作用。

　　本文观察到西拉普利可使血浆ATⅡ和醛固酮浓度下降，其机制是：（1）通过抑制血管紧张素转换酶，直接使ATⅡ和醛固酮生成减少。（2）使心力衰竭症状得到控制，从而使RAS的激活减弱。ACEI对肾素的作用比较复杂。一方面ACEI可通过改善心力衰竭症状，使RAS激活减弱，使肾素分泌减少。另一方面由于ATⅡ生成减少，可使肾素反馈性分泌增加。本文结果表明西拉普利应用后总的效应是使肾素浓度降低。本文还观察到西拉普利应用后ET-1和ANF虽有下降趋势，但未达到统计学差异。心力衰竭时ANF被激活虽有减轻水钠潴留的作用，但不足以抵消交感神经激活和RAS过度分泌带来的不利影响。

　　本文结果表明西拉普利是一个对心力衰竭疗效显著、副作用小的药物，且有改善血管内皮功能、抑制RAS等作用。

　　【参考文献】

　　1  Kogjer P.Cilazapril:a new nonthiolcontaining angiotensinconverting enzyme inhibitor.Am J Med,1989,87（suppl 6B）:50s.

　　2  Magrini F,Reggiani P,Fratianni G,et al.Acute effects of cilazapril on coronary hemodynamics in patients with renovascular hypertension.J Cardiovasc Pharmacol,1992,19（suppl 5）:s128.

　　3  Leonetti G,Cuspidi C.Choosing the right ACE inhibitor:a guide to selection.Drugs,1995,49（4）:516.

　　4  Clozel JP,Kuhn H,Hefti F.Vascular protection with cilazapril in hypertension.J Cardiovasc Pharmacol,1992,19（suppl 5）:s28.

　　5  Widlansky ME,Gokce N,Keaney JF,et al.The clinical implication of endothelial dysfunction.J Am Coll Cardiol,2003,42（7）:1149-1160.

　　6  Rocca HPBL,Vaddadi G,Esler MD.Recent insight into therapy of congestive heart failure: focus on ACE inhibition and angiotensin-Ⅱ antagonism.J Am Coll Cardiol,1999,33（5）:1163.

　　作者单位： 200011 上海，上海交通大学医学院附属第九人民医院心血管病研究室

　  （编辑：宋  青）