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【摘要】 目的 通过对肥胖的糖尿病患者应用罗格列酮和二甲双胍，观察其对胰岛素抵抗和体重的影响。方法 对32例肥胖2型糖尿病患者采用服药前后自身对照了解试验前后血糖、胰岛素、脂肪酸水平和体重的改变情况。结果 使用联合治疗后，患者血糖水平明显降低，体内胰岛素抵抗程度明显改善，体重变化不明显，游离脂肪酸水平显著降低。结论 罗格列酮和二甲双胍联合应用后，肥胖的糖尿病患者体内高胰岛素抵抗得以改善。虽然体重无明显降低，但结合脂肪酸水平明显下降，推测体内脂肪的分布情况发生改变。
【关键词】 糖尿病，2型；二甲双胍；噻唑烷二酮类
2型糖尿病（T2DM）在早期主要是胰岛素相对不足（即胰岛素抵抗）造成血糖升高，腹型肥胖的T2DM患者胰岛素抵抗更为严重。这一类患者胰岛细胞功能一般正常或高于正常，体内胰岛素水平较高，通过减肥或应用增加胰岛素敏感的药物可有明显控制血糖的效果。
罗格列酮是噻唑烷二酮类（TZD）药物，通过提高靶组织对胰岛素的敏感性而有效地控制血糖。二甲双胍主要通过增进细胞对葡萄糖的利用、抑制肠壁对葡萄糖的摄取和抑制肝肾葡萄糖异生而发挥作用。肥胖的T2DM患者血中游离脂肪酸（FFA）增加，FFA水平增高是胰岛素抵抗的重要原因，而二甲双胍对升高的血脂有良好的调节作用，通过改善血脂减轻胰岛素抵抗。
本临床研究使用罗格列酮和二甲双胍对32例肥胖的T2DM患者进行治疗，跟踪观察3个月，了解联合治疗后血糖水平、胰岛素抵抗改善及体重改变情况，现报告如下。
1 对象与方法
1.1 研究对象 符合1997年美国糖尿病协会糖尿病诊断标准的T2DM住院患者32例（男/女为20/12），平均年龄（46±8）岁，以体重指数（BMI）≥25kg/m2（亚太地区标准）为肥胖，本组平均（27.0±1.6）kg/m2。入选患者肝肾功能正常，无其他严重慢性器质性疾病，从未使用胰岛素治疗。试验采用自身对照，开始之前停用原有口服降糖药3天，然后给予罗格列酮4mg每天1次，二甲双胍片500mg每天3次。
1.2 观察指标 开始试验之前及3个月后检测空腹及餐后2h血糖（FPG,2hPG）、胰岛素（Fins，2hins），并计算胰岛素抵抗指数［1］［HOMA-IR=（FPG×Fins）/22.5］、FFA，由专人测量体重、身高，并根据BMI=体重（kg）/身高2（m2）计算体重指数。
1.3 统计学方法 所有指标以均数±标准差表示，使用配对t检验比较试验前后差异，P＜0.05说明差异有显著性。统计学处理采用SAS软件进行。
2 结果
罗格列酮联合二甲双胍治疗3个月后，患者血糖、胰岛素水平、游离脂肪酸水平及胰岛素抵抗情况都有不同程度的改善。试验前后对比差异有显著性：空腹血糖、餐后2h血糖水平，游离脂肪酸水平及胰岛素抵抗程度的差异有非常显著性（P<0.01），空腹、餐后胰岛素水平的差异有显著性（P<0.05）。试验前后体重改变不明显，其差异统计学上意义不大。见表1。
表1 罗格列酮联合二甲双胍治疗3个月后相关指标改变情况 （略）
3 讨论
大型临床研究认为，T2DM与冠心病是等危症，患有糖尿病相当于发生过一次心肌梗死，而肥胖同样是心血管疾病的独立危险因素，Framingham心脏研究［2］证实肥胖与冠心病、脑卒中的发生和死亡率相关，当BMI≥30kg/m2，脑卒中、脑血管病死亡率增加，BMI在25~29.9kg/m2同时伴有T2DM者发生脑卒中危险性显著增加。所以对于肥胖的T2DM患者更应该严格控制血糖，加强体重控制，降低机体胰岛素抵抗，增加胰岛素敏感性。
罗格列酮是新型的抗糖尿病药物，具有增加机体对胰岛素敏感性作用。但很多临床试验发现，使用罗格列酮后，患者体重有所增加。二甲双胍能加强血糖的利用，抑制血糖的吸收和异生，在临床上被证实具有减肥效果。本临床研究使用罗格列酮联合二甲双胍治疗肥胖的T2DM患者3个月后，血糖水平显著降低，胰岛素抵抗程度明显改善。本研究着重关注游离脂肪酸和体重的变化，因为肥胖尤其是腹型肥胖被认为是造成胰岛素抵抗的主要原因，在糖脂代谢紊乱时能释放更多的游离脂肪酸，后者进入肝脏后增加肝糖异生并使肝脏胰岛素清除减少，形成高胰岛素血症［3］。本试验前后游离脂肪酸水平的差异有显著性，说明两者联合应用确实具有减肥效果，从而提高机体胰岛素敏感性，改善了胰岛素抵抗状态。但研究结果中，试验前后体重对比的差异在统计学上意义不明显，好像提示两者联合使用对体重影响不大，其实不然，根据Hiroshi等［4］研究发现，脂肪分布的改变对胰岛素抵抗有一定的影响。一般来讲，皮下脂肪的代谢效率比腹内脂肪低，脂肪从腹内转移至皮下的直接结果是造成进入肝脏的游离脂肪酸水平下降，从而能明显改善肝脏和外周组织的胰岛素抵抗。从本研究结果总体来看：虽然体重改变不多，但血糖水平降低，游离脂肪酸水平降低，胰岛素抵抗改善等反过来说明肯定存在脂肪的重新分布，延长随访时间，体重变化可能会比较明显。
【参考文献】
1 李光伟.胰岛β细胞功能评估.国外医学·内分泌学分册，2001，21（5）：225-227.
2 王海燕.内科学.北京：北京大学医学出版社，2005，1157-1158.
3 Kissebah AH，Krakower GR.Regional adiposity and morbidity.Physiol Rev，1994，74：761-811.
4 Hiroshi H,Toshihide K，Yukihiro Y，et al.Effects of pioglitazone on metabolic parameters，body fat distribution，and serum adiponectin levels in Japanese male patients with type 2 diabetes.Metabolism，2002，51：314-317.
作者单位： 318000 浙江台州,台州市中心医院内分泌科
（编辑：林剑雷）