点击显示 收起
我国是病毒性肝炎的高发区，全国约有1.3亿慢性乙型肝炎病毒（HBV）感染者。HBV感染者中50%~75%有活跃的病毒复制和肝脏炎症改变，部分慢性肝炎可进展为肝硬化、肝衰竭或原发性肝癌,最终死亡，抗病毒治疗是慢性乙型肝炎的根本治疗方法。目前研究最多的是拉米夫定联合α干扰素,联合治疗有相加或协同的抗病毒疗效或减少耐药性作用。研究表明，抗病毒疗效受到诸多因素的影响，包括选择有适应证的治疗对象、把握恰当的治疗时机、针对病毒的不同变异株和基因型采用适当的治疗药物和方案、维持足够的疗程等。因此，抗乙肝病毒治疗是复杂而长期的课题。
1 抗病毒药物
目前国内外医学界所公认的抗乙肝病毒治疗药物主要是干扰素和以拉米夫定（Lamivudine）为代表的新一代核苷类似物。
1.1 干扰素 干扰素是一种细胞因子，它是机体感染病毒时，宿主细胞通过抗病毒应答反应，而产生的一组结构类似、功能相近的低分子糖蛋白。机体对入侵的异种核酸（包括病毒）都产生干扰素以进行防御。当机体细胞受到病毒感染时，机体细胞产生干扰素，干扰病毒复制，它是机体抗病毒感染的防御系统。大量的基础和临床研究已证实α-干扰素具有强有力的抗病毒复制作用，是迄今为止治疗慢性乙肝的首选抗病毒药物。
1.2 拉米夫定 拉米夫定是一种胞嘧啶核苷衍生物，它能抑制乙肝病毒和人类免疫缺陷病毒的逆转录酶的活性，又不损伤细胞线粒体，实验研究和临床试验都证明拉米夫定可迅速降低HBV DNA的浓度，改善肝脏组织的病变。
2 抗病毒治疗
2.1 α干扰素（Interferon-α,IFN-α） α干扰素是国际公认的治疗慢性乙肝的有效抗病毒药物，并且被认可对慢性乙肝有明确的长期疗效。
2.1.1 用法 干扰素治疗慢性乙肝的剂量，国内采用300万u~500万u，每周3次或隔日1次，肌肉注射，疗程4~6个月。国外采用500万u~1000万u，每周3次，皮下注射，疗程4~6个月。持续应答疗效为25%~40%。应用干扰素α-1b:300万u、500万u、1000万u治疗146例慢性乙肝，每日1次，肌注，连用7~14天后改为隔日1次，疗程6个月。结果，持续应答率分别为27.9%、50.0%、51.6%。不良反应比较，300万u组与500万u组相近，而100万u组明显多于前两组。经综合分析，推荐剂量为500万u。
2.1.2 疗效 国内外文献报道，α干扰素具有明确的长期疗效，抑制病毒复制，促进病毒清除；减轻肝脏炎症及坏死，促进肝细胞修复；阻止或延缓发展为肝硬化；减少HBV相关性肝癌的发生率；改善患者的生活质量，延长生存期；缓解、减轻临床症状。
2.1.3 不良反应 干扰素有非常明显的不良反应。治疗初期常见免疫功能激活所引起的肝细胞一过性损伤加重，一些病人因此而停药。失代偿性肝硬化是干扰素使用的禁忌证。
2.2 拉米夫定的用法及疗效
2.2.1 用法 为100~150mg，每日1次，口服。疗程视情况而定，一般12周至数年。
2.2.2 疗效 我国目前正在进行拉米夫定治疗乙肝临床疗效的研究，使用拉米夫定进行治疗可以有效地抑制乙肝病毒复制，使大多数病人转氨酶恢复正常，治疗52周后HBV DNA阴转率达71%，HBeAg阴转率为10.4%。病人对拉米夫定的耐受性良好，无与药物有关的严重不良反应发生，说明拉米夫定治疗慢性乙肝安全有效。国内外大量临床试验结果显示，口服拉米夫定每日100mg，疗程1~3年，血清HBV DNA水平有明显下降，一般在治疗2~4周就有明显下降，治疗1年后的转阴率为70%~80%；随HBV DNA下降而血清丙氨酸转氨酶（ALT）复常率约60%~70%；肝组织病变改善率50%~70%；HBeAg血清转换率20%左右。
2.2.3 不良反应 常见的有头痛、头晕、局部肌痛等，罕见的有感觉异常和磷酸肌酸激酶（CPK）升高，无血液学及其他生物化学异常改变。
2.2.4 注意事项 （1）停药后的反跳问题:由于拉米夫定的作用机制是抑制而不是杀灭HBV，肝细胞内的HBV能否消除取决于机体的免疫清除能力，因而当停药后病毒复制仍可恢复。临床实践证明，许多患者停药后出现“反跳”，肝炎复发。（2）耐药性问题:长期应用拉米夫定可诱导HBV变异，产生耐药性，使血清中已经阴转的HBV DNA重新出现，耐药的发生率平均为24%。
3 抗病毒联合治疗
联合用药的机制主要有以下几种。
3.1 HBV感染和复制过程 HBV可通过前S1和前S2抗原，吸附于肝细胞膜上，经细胞的胞饮作用进入肝细胞内，在胞质中脱去核壳，HBV DNA进入细胞核内，成为共价闭合环状DNA（cccDNA）。HBV cccDNA在复制过程中，可以转录为不同大小的mRNA（3.5kb、2.4kb、2.1kb、0.8kb），可以翻译各种病毒蛋白。病毒蛋白装配成新的完整HBV，以芽生方式，从细胞膜上释放至细胞外，再感染健康的肝细胞，完成HBV的感染和复制过程。
3.2 抗HBV的作用靶位 了解HBV的感染和复制过程，不仅具有生物学和临床意义，同时，对作用和阻断HBV复制的不同靶位，如黏附、穿入、脱壳、复制和合成、装配、释出，研制新的抗病毒药物和治疗方法，抑制HBV复制，具有十分重要的意义。因此，在应用干扰素治疗慢性乙型肝炎病人时，治疗有效的病人，可以看到HBV DNA和HBeAg同步转阴。而拉米夫定等核苷类似物治疗慢性乙型肝炎病人时，由于它们只是抑制HBV DNA多聚酶活性，而对病毒的RNA不起作用，因此，拉米夫定治疗有效的病人，对HBV DNA的复制有明显的抑制作用，出现HBV DNA水平明显降低，但对病毒蛋白如HBeAg下降或转阴常不明显。
3.3 联合治疗 近年来，虽然有不少新的有效的抗HBV药物的出现，如聚乙二醇化干扰素（PEG-interferon）、阿德福韦（adefovir）、恩替卡韦（entecavir）等，有的即将上市，有的尚在做临床试验；但单一药物治疗，疗效有限，且长疗程应用单一抗HBV药，不仅会增加药物的毒性，还有可能发生病毒变异而引起耐药。联合治疗期望有相加或协同的抗病毒疗效或减少耐药性作用，目前研究最多的是拉米夫定联合α干扰素。一项多中心研究中，拉米夫定组、干扰素组、联合治疗组患者的HBeAg血清转换率分别为19%、18%、29%。另一项研究报道拉米夫定与干扰素联合治疗后HBeAg血清转换率高于单用（35%比19%）。
4 讨论
抗病毒治疗是根治乙型肝炎的关键。以前由于没有有效的抗病毒药物，所以乙型肝炎的治疗一直围绕着“保肝、降酶”进行。直到近年有了干扰素和抗病毒核苷类似物，抗病毒治疗才正式拉开了序幕。几年来抗病毒治疗的临床实践，确实让一些病人获得长期或短期的缓解。但随着抗病毒药物的推广应用，临床上也逐渐出现了一些问题，如抗病毒药物停用后常常出现病毒含量和肝脏生化学的反跳，反跳现象导致肝脏经受再一次破坏，纤维化也出现进展，对肝脏非常不利。通过一次性抗病毒治疗获得终生缓解几乎是不可能的，这时往往需要进行再次抗病毒治疗以获得缓解。这使我们有必要对抗病毒药物的临床价值、使用方法等进行更深入的探讨和研究。
作者单位： 443000 湖北宜昌，宜昌卫校附属医院
（编辑：李建伟）