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［摘要］ 目的 观察血小板去除术联合羟基脲、干扰素-α治疗原发性血小板增多症（PT）的疗效。方法 对22例PT患者采用血小板去除术1~4次后，立即给予羟基脲和干扰素-α治疗。结果 血小板去除术后，患者外周血中血小板计数明显下降，临床症状好转，再经羟基脲、干扰素-α联合治疗，所有患者病情均得到明显改善。结论 血小板去除术联合羟基脲、干扰素-α治疗PT有显著疗效。
［关键词］ 血小板增多，出血性；血小板去除术；羟基脲；干扰素-α
Treatment of primary thrombocythemia with platelet separation plus medication:Experence of 22 cases
XU Xu,LI Xiao-bin,XIE Zhao-xia.Department of Hematology,Hospital 331 of Zhuzhou,Zhuzhou 412002,China
［Abstract］ Objective To observe the clinical effects of platelet separation plus hydroxyurea, INF-α on primary thrombocythemia（PT）. Methods All patients were treated with platelet separation and hydroxyurea, INF-α in turn.Results After platelet separation, the platelet count of patients decreased significantly and the symptoms referable to thrombocythemia were improved. Then, all cases were treated with hydroxyurea, INF-α and got obviously amelioration finally. Conclusion The method of platelet separation plus hydroxyurea and INF-α have significant effects on PT.
［Key words］ thrombocythemia,hemorrhagic;primary;platelet separation;hydroxyurea;interferon-Alpha
原发性血小板增多症（primary thrombocythemia,PT）是一种慢性骨髓增生性疾病，其特点为外周血血小板持续显著增多且功能异常，骨髓巨核细胞增生显著，临床表现常有出血倾向和（或）血栓形成，约半数患者有脾肿大。尽快降低血小板、使血液黏滞度下降，预防血栓及出血的发生是治疗PT的关键。我院于2002年1月~2004年12月采取血小板去除术联合羟基脲、干扰素-α治疗PT患者22例，现将其临床特征及诊疗情况报告如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 22例患者均为住院及门诊随访患者，男12例，女10例；年龄25~73岁，平均48岁。均符合国内的诊断标准［1］，即血小板>1000×109/L，且除外其他骨髓增生性疾病和继发性血小板增多症。临床表现为头昏、头痛14例，牙龈出血5例，皮肤淤点、淤斑4例，鼻出血3例，手足发麻4例，发作性肢端疼痛4例，足趾溃疡1例；影像学检查证实有脑血栓5例，肝肿大1例，体检发现脾肿大6例，腹部B超发现脾肿大12例。实验室检查：就诊时患者白细胞（2.7~36.8）×109/L，平均14.3×109/L，其中>10.0×109/L 13例；血红蛋白82~152 g／L，平均115 g／L；血小板1020~4460×109／L，平均1643×109／L，其中（1000~2000）×109/L者12例，>2000×109/L者10例；所有骨髓象呈有核细胞增生活跃，巨核细胞显著增生，9例患者原始及幼稚巨核细胞比例增多；16例进行了骨髓活检，其中5例局部有网状纤维增生；血小板聚集试验18例，正常16例，降低2例；15例Ph染色体检查均为阴性，17例NAP积分均增高。
1.2 治疗方法 确诊后开始用美国COBE公司Spectra血细胞分离机对患者行血小板去除术 1~4次（22例患者中行1次10例，2次6例，3次4例，4次2例），每周1~2次，每次循环血量2500~4500 ml，血液流速40~50 ml／min，术中口服10％葡萄糖酸钙 2~4支以预防抗凝剂引起的低钙反应。在第一次血小板去除术后，患者开始接受羟基脲和干扰素-α的联合治疗，羟基脲初始剂量为1.0 g，口服，2次／d，随血常规的检查结果酌情增减；干扰素-α（因特芬）300万u，皮下注射，隔日1次。当血小板计数降至600×109/L左右时，停用羟基脲，单用干扰素-α继续治疗。另外，患者常规给予潘生丁、肠溶阿司匹林片、复方丹参、低分子右旋糖酐等药物辅助治疗。
2 结果
2.1 血小板计数下降情况 实施血小板单采术时，每次血小板计数下降（224~638）×109／L，平均427×109/L；联合羟基脲、干扰素-α治疗1~2周后，血小板计数下降更为明显。出院时，22例患者血小板计数为（462~896）×109/L，平均516×109/L。患者继续应用干扰素-α治疗1~6个月后，除2例血小板计数略高于正常值外，其余患者血小板计数均恢复正常。
2.2 临床疗效及随访 出血症状均在1周内停止。手足发麻及发作性肢端疼痛分别于1~4周内缓解；足趾溃疡、坏疽治疗效果欠佳；脑血栓形成的5例患者经治疗后瘫侧肢体活动明显改善；肝脾肿大均有不同程度回缩。在治疗期间无明显不良反应发生。治疗后15天~1个月对其中13例患者复查骨髓象示巨核细胞增生程度下降，原幼巨核细胞比例下降。22例患者中，16例获临床缓解，6例好转后自动出院，总有效率100％，平均1~2个月达临床缓解。随访1~3年，22例患者中13例仍处于临床缓解，9例为好转状态，无一例转化为白血病或骨髓纤维化。
3 讨论
PT是一种慢性骨髓增生性疾病，外周血血小板持续显著增多，易合并高黏滞血症和血栓形成，已被人们所普遍认识，常规使用阿司匹林、潘生丁可防止血栓，但使用不当可导致出血，同时出血也可以是这种疾病自身的临床表现之一。Van Genderen等研究发现［2］，当血小板计数达到1000×109/L以上时，其血浆中vwf异常，缺乏中大分子vwf聚合体，从而出现类似血友病样的出血，当血小板下降到1000×109/L以下时，中大分子v-w因子聚合体恢复，出血停止，但血栓形成倾向持续存在。因此治疗原则是尽快使血小板减少至正常或接近正常，以预防血栓及出血等并发症的发生。
羟基脲是目前国内常用于治疗PT的化疗药物，可通过抑制核糖核酸还原酶影响DNA的合成，抑制骨髓增生而使血小板计数下降并产生正常血小板，它对80％以上的PT患者有良好的疗效且价格便宜，但该药起效较慢，发挥疗效要1~2周，而且会影响患者的白细胞计数和血红蛋白含量，长时间使用会增加PT转化为急性白血病的概率。Sterkers等［3］研究提出，在主要以羟基脲治疗而演变为 AML／MDS的PT患者中，约有40％有染色体17P-，且伴有P53的畸变。
干扰素-α是白细胞产生的细胞因子，治疗PT的作用机制是在于它能抑制祖细胞的增生［4］。患者用INF治疗后，外周血中成熟粒细胞、红细胞和血小板计数与骨髓中祖细胞的同步减少。Giles等［5］报道20例PT患者应用干扰素治疗有效率为85％，但干扰素治疗有效的患者在停用干扰素后血小板又呈上升的趋势，因此要保持血小板计数在满意的水平必须较长时间应用干扰素。而且，干扰素-α同样存在缺点：发热、肌痛、头痛等不良反应，治疗周期较长，患者的医疗负担较重等。吴跃辉等［6］报道干扰素还抵抗巨核细胞生成的血小板衍生因子（PDGF）而抑制CFU-F生长。通过临床观察发现，采取联合治疗的方法有更佳的疗效，且可以减轻药物的毒副作用。
我院于2000年引进COBE公司的Spectra血细胞分离机可以对患者进行血小板单采术。此法可迅速降低血小板总数，并将自身血浆及其他成分回输，从而预防血小板聚集，改善微循环，预防血栓形成，缓解临床症状，这是其他治疗方法难以达到的。值得注意的是，这只可作为近期对症治疗，不能抑制骨髓巨核系统增生过度活跃。
综上所述，血小板去除术联合羟基脲、干扰素-α治疗PT，可迅速缓解症状，降低并发症的发生，使两种药物的用量都得到了减少，减轻了患者的医疗费用，达到治疗上互相补充、巩固疗效的作用。
［参考文献］
1 张之南.血液病诊断及疗效标准,第2版.北京:科学出版社,1998,289-290.
2 Van Genderen PJ, Leenknegt H,Michiels JJ. The paradox of bleeding and thrombosis in thrombocythemia:is von Willebrand factor the link? Semin Thromb Hemost, 1997,23（4）:385.
3 Sterkers Y, Preudhomme C, Lai JL, et al. Acute myeloid leukemia and myelodysplastic syndromes following essential thrombocythaemia treated with hydroxyurea:high proportion of cases with 17p deletion, Blood,1998,91:616-622.
4 Elliott M,Tefferi A. Interferon-α therapy in policythemia vera and essential thrombocythemia. Semin Thromb Hemost,1997,23:463-472.
5 Giles FJ, Singer CR, Gray AG.Alpha-interteron therapy for essential thrombocytehmia. Lancet, 1988,11:70.
6 吴跃辉，张纯，肖娟，等.血小板去除术联合羟基脲和α—干扰素治疗原发性血小板增多症. 临床血液学杂志,2003，16（2）：55-56.
作者单位： 1 412002 湖南株洲，株洲331医院血液科（*中南大学湘雅医院在职研究生△检验科）
2 湖南长沙，中南大学湘雅医院血液科
（编辑：宋 晓）