肝癌的治疗

     原发性肝癌（简称肝癌）是我国最常见的恶性肿瘤之一。尤其是大肝癌，治疗棘手，生存期短，生存质量差，素有癌中之王之称。全世界每年新发生肝癌中的42%出现在我国内地，近20年来我国肝癌的病死率增加了41.17%，占我国肿瘤死因的第二位［1］。随着分子生物学、病毒学、免疫学等基础研究向肝癌领域的渗透，许多观念发生了改变。乙型、丙型肝炎病毒、黄曲霉毒素、饮水污染、饮酒和遗传易感性等为肝癌致病因，基础研究已到了分子水平，亚临床肝癌的发现与手术切除大幅度提高了肝癌的疗效；影像医学和甲胎蛋白的应用，使肝癌的诊断变得容易，治疗上单一的外科已被介入等多种方法和模式有机结合所取代，不治之症已转变为部分可治之症，能够手术切除的肝癌用外科手术治疗，对不能手术切除的大多数肝癌患者，介入栓塞化疗、局部乙醇瘤内注射治疗、放射治疗、生物反应调节剂治疗、导向治疗、中医中药治疗等治疗方法，使肝癌患者治疗水平有了新的提高。应根据患者机体状况，肿瘤的病理类型、侵犯范围（病期）合理地应用现有的治疗手段，从而较大幅度地提高治愈率和改善患者的生活质量。

    1 肝癌的介入治疗

    包括血管性介入治疗和非血管性介入治疗，前者包括肝动脉栓塞化疗（TACE）、经肝动脉栓塞剂治疗（TAE）、肝动脉灌注大剂量化学抗癌药（TAI）及经门静脉化疗或栓塞化疗，非血管性介入治疗包括无水乙醇瘤内注射治疗等，是肝癌最常用的治疗方法。

    1.1 肝动脉介入治疗 临床发现的肝癌大多为中晚期，且多合并肝硬化，不宜手术切除，介入疗法是目前对中晚期肝癌患者最有效、最常用的治疗方法。按Seldinger插管技术，将导管置入肝动脉，通过灌注大剂量化学抗癌药，对肝癌的治疗更为有效。主要基于以下理论依据：经靶动脉给药使肿瘤组织内药物浓度高，到达肝癌组织的药物浓度比静脉给药口服给药时高出10～30倍，对肿瘤杀伤力强；药物随着血液循环对肝癌组织的重复打击，药物的首过效应使靶器官内药物量摄取多，流经其他部位的药量少，增强了对肿瘤的杀伤作用，减少了全身副作用，肝动脉灌注化疗药的同时合用栓塞剂治疗，两者合用称肝动脉栓塞化疗（TACE），TACE既可使肿瘤因动脉栓塞引起缺血缺氧而逐渐死亡，又能使化疗药对肿瘤细胞的打击更为有力。目前采用的化学性栓塞，即把化疗药物与栓塞物质混合在一起经动脉注入，化疗药缓慢释放，延长了药物对肿瘤细胞的作用时间，从而使肿瘤细胞坏死、瘤体缩小、患者症状得到缓解、生存期延长。TACE理论依据：正常肝脏接受肝动脉和门静脉双重血液供应，肝动脉供血占25%，门静脉供血占75%，肝癌的血供75%来自肝动脉。栓塞肝动脉，可减少肿瘤血流量的90%，而肝实质血流量仅减少30%～40%，这为肝动脉栓塞化疗治疗肝癌提供了理论依据［2］。门静脉主要充当肿瘤引流静脉，仅在早期肝癌、卫星结节、门脉癌栓和肿瘤周边部位及包膜等处参与血供。肝癌的动脉供血分为规则性、变异性、寄生性3类：规则性供血为腹腔-肝总动脉供血型；变异性供血分为腹腔-肝右动脉供血型、肠系膜上动脉供血型、胃十二指肠动脉供血型、胃左动脉供血型、肠系膜-胃左动脉供血型；寄生性供血有网膜动脉供血型、膈下动脉供血型、结肠中动脉供血型、肾动脉供血型等。肝癌还有多支供血的特点［3］，参与肝癌的多支供血动脉与肿瘤的发生部位有关，如肝右下部肿瘤常伴有胃十二指肠动脉、肠系膜上动脉供血。治疗时，每支供血动脉都应找到并进行化疗药物灌注。

    动脉灌注药物与动脉栓塞的几个问题：（1）碘油用量：对瘤体很大、染色好、插管位置超选、肝功能及血象正常、无门静脉癌栓及门静脉高压、年轻、对疼痛的耐受性强的患者，可适当增加碘油用量，笔者对这类患者的碘油用量通常在20 ml 以上，最多达30 ml。注药要缓慢，并透视观察碘油的流向。对一般情况差者，应严格控制碘油的用量。（2）化疗药物用量：化疗药物用量应同肿瘤大小、染色、患者一般情况及碘油的用量相匹配。（3）微导管的应用：微导管的应用意义在于可最大限度地保护正常肝组织。适用于肝动脉过度迂曲、开口走向变异、侧支循环和寄生血管供血普通导管超选插管困难者；肝节段栓塞，肝癌血供以肝动脉为主，肿瘤的外周有门静脉参与供血，肝动脉和门静脉之间有交通支存在［4］，通常情况下并不开放，当碘油超过一定量后，交通支才能开放使碘油进入门静脉，从而达到双重栓塞的目的，“水门汀”疗法、“挤压式栓塞”都代表相同的意义。热碘油疗法也是通过局部升温使肝动脉门静脉交通支开放以达到双重栓塞的目的，行该疗法时，应选择肿瘤局限的病例，且应运用微导管超选插管。（4）血流的重新分配：如肝固有动脉插管困难，可采用不锈钢圈、明胶海绵条等近端栓塞剂栓塞胃十二指肠动脉，使血流全部进入肝动脉。（5）克服药物的层流影响：因导管位置不合适及灌注压力速率较低，药物常形成层流现象，造成分布不均。推注药物时，比较大的注射器避免层流的效果好。（6）合并门静脉癌栓：癌栓大小占门脉主干1/2以下，可行肝动脉栓塞，无论是TAI、TAE、TACE均对门静脉癌栓有治疗的作用。对癌栓占门脉的50%～90%，如其他条件允许，可适当栓塞。占80%以上，为栓塞绝对禁忌证。（7）单纯肝动脉栓塞：通常血小板低于50×109/L，白细胞低于3.0×109/L行TAE。

    1.2 肝癌的肝动脉-门静脉联合介入疗法 肝肿瘤接受肝动脉门静脉双重供血，肝癌的门静脉供血在肝癌化疗栓塞术后复发中起重要作用。因而，肝癌的肝动脉-门静脉联合介入治疗成为近年较为关注的问题。一般先行肝动脉化疗栓塞，1～2周后再行门静脉化疗栓塞术（PVE）或灌注化疗。方法上除采用肝节段性化疗栓塞术达到肝动脉-门静脉双重栓塞的目的外，还采用经皮肝穿刺门静脉选择性插管术等方法进行门静脉供血支的栓塞术。

    1.3 肝癌经皮瘤内药物注射治疗 1983年杉浦信之等［5］首先使用超声引导经皮穿刺肿块内注射无水乙醇的方法治疗肝癌取得了良好的疗效。近20年来，超声引导下经皮瘤内药物注射肝癌作为一种局部原位灭活的方法有了较大的进展，现已发展到CT引导、多种药物瘤内注射。治疗机制：利用药物的毒性作用，直接作用于肿瘤细胞，使肿瘤细胞变性坏死，且通过改变宿主与肿瘤的比势以提高宿主的免疫水平，间接作用于肿瘤。常用药物包括乙醇、热盐水、化疗药物、放射性核素等。瘤内药物注射与肝动脉栓塞等联合运用可提高疗效，有可能提高肿瘤完全消失率。

    2 肝癌的手术疗法

    手术在肝癌治疗中仍占主导地位，近40年来取得了不少进展，到20世纪70年代，上海汤钊猷等［6］通过肝癌普查或对肝癌高危对象的监护，发现了许多早期肝癌，瘤体直径不超过5 cm，称为小肝癌，这使手术切除率和疗效明显提高。随着科技的进步，一部分病例经非手术治疗后肿瘤明显缩小，使二步切除成为现实，从而形成了我国肝癌手术治疗的特点［7］。原发性肝癌是肝移植的适应证之一，只要病例选择适当，全肝移植可获得满意疗效。同时针对移植术后肿瘤复发问题进行了深入的研究，提出了一些有效的解决方法。肝移植在肝癌的外科治疗上占有独特的地位。

    近年来，还有切除以外的外科治疗方法，它分为经血管的局部治疗和经手术的局部治疗。前者包括肝动脉结扎、肝动脉插管、门静脉插管等。经手术的局部液氮冷冻治疗，此外微波、激光、术中瘤内无水乙醇注射等也是常用方法。

    3 肝癌的放射治疗

    对外放射治疗肝癌的疗效一直存在争论。Falkson等综述了1960～1985年的临床文献报道，认为疗效令人失望。20世纪70年代初，国外等采用全肝大照射野，国内文献所采用的照射方式、剂量及结论也不一致。20世纪80年代以来的全肝移动条放疗技术［8］、21世纪三维立体定向放疗伽玛刀技术的应用疗效令人瞩目。在临床上，放疗多与其他治疗方法综合运用以提高肝癌的疗效［9］。

    4 肝癌的生物治疗

    在肿瘤的发生发展过程中，机体的免疫系统和肿瘤细胞之间失去平衡，生物治疗通过肿瘤宿主防御机制或生物制剂的作用以调节机体自身的生物学反应，从而抑制和消除肿瘤。生物反应调节剂指来自生物体自身的一些分子和细胞，它们既是机体对内外环境刺激应答的效应机制，也是机体维持内环境稳定的重要因素［10］。应用生物反应调节剂治疗恶性肿瘤称为肿瘤的生物治疗。包括肿瘤免疫治疗和基因治疗，目前常用的生物治疗剂为：卡介苗素、短小棒状杆菌、混合菌苗、高聚金葡素、Ck432、各种菌苗、胚肝细胞、胸腺肽、转移因子、免疫核糖核酸等，此外，目前临床常用的还有干扰素、白介素2、淋巴因子激活杀伤细胞、肿瘤浸润淋巴细胞等［11］。

    5 肝癌的导向治疗

    导向治疗是用对肿瘤具有高度亲和性的物质作为载体，携带具有杀伤细胞的细胞毒物质作为弹头，当载体与肿瘤细胞结合后，在肿瘤组织内形成高浓度的弹头，从而杀伤肿瘤组织。这一方法的研究基础起源于免疫和细胞的单克隆抗体技术［12］。肝癌的导向治疗是导向治疗应用临床较早的病种。已有131I-抗肝癌铁蛋白多抗，131I-抗肝癌细胞株单抗，131I-抗HBx蛋白单抗等抗体进入肝癌导向治疗临床治疗研究，肝癌导向治疗应具备以下三个基本要素［13］：（1）能与载体特异性结合的抗原，如CEA、AFP等肿瘤相关抗原，每个瘤细胞表面要求105抗原分子，才能吸附抗体达到导向治疗的效果。（2）起桥梁作用的载体。抗体载体：一方面能与肿瘤细胞特异性的结合，大多数载体为肿瘤相关抗原CEA、AFP的特异性抗体，另一方面载体须与相应的弹头结合才能杀灭肿瘤细胞。非抗体载体：并非通过免疫反应而发生导向作用：①肿瘤血管导向，比如介入治疗用的碘化油，能长时间积聚于肿瘤组织血管内，有明显导向作用；②亲肿瘤的化合物；③脂质体。（3）起杀伤作用的弹头，包括：放射性核素、化疗药物、毒素、生物制剂。

    6 肝癌的化学药物治疗

    原发性肝癌先天性高表达多药耐药基因，对化疗不敏感，全身化疗治疗肝癌的有效率多不超过15%，且毒副反应大，其单独应用的价值已被否定。但化疗在肝癌的综合治疗中被广泛应用［14］。肝癌根治术后化疗以减低术后复发，化疗与肝动脉栓塞的结合应用，能保持癌灶内药物的高浓度，利于发挥化疗效果，化疗与放疗结合能产生杀伤肿瘤细胞的相加互补作用，如5-氟尿嘧啶、顺铂等具有放射增敏作用。化疗结合免疫治疗，能减轻化疗的副作用，干扰素具有生化调节作用，能增加化疗药5-FU的效果，某些免疫制剂和干扰素、肿瘤坏死因子等具有抑制耐药基因，逆转多药耐药性作用，能增加化疗药物敏感性。目前肝癌的化疗多采用联合用药［15］，以发挥化疗药的协同相加抗癌作用，一般选择对肝癌有效的单药如5-FU、DDP、ADM、MMC、Vp-16等二联、三联用药。化疗方案如下几种：FP方案、FAP、FM、FAM、FPM、EA方案。

    7 肝癌的中医药疗法

    中医疗法具有独特的理论逻辑、思维方式，与西医疗法结合，兼顾了整体与局部、宿主与肿瘤、症状与疾病等方面［16］，取长补短。肝癌中医治则：健脾理气、活血化瘀、清热解毒、疏肝理气、扶正补虚，尤以健脾理气中药价值独特，成为目前肝癌康复和姑息治疗的重要方法［17］。与手术、介入、放疗等综合应用，具有增效减毒作用，同时改善症状和提高生命质量。

    8 肝癌的热疗

    肿瘤热疗又称加温治癌［18］。其方式方法很多，其实质是使热能沉积于肿瘤中，使肿瘤内温度达到41 ℃～45 ℃甚至更高，利用肿瘤细胞对热能的敏感性达到肿瘤细胞的坏死和凋亡。热疗的显著特点是直接作用于肿瘤细胞的DNA，影响DNA的合成与修复，使蛋白质合成障碍，使细胞膜上的蛋白和细胞内的细胞器结构变性，导致细胞生物大分子和生化代谢的改变。随着现代物理学、生物学的发展，肿瘤热疗学的发展突飞猛进，表现在对热源的研究、计算机自动控制的研究、治疗区域内温度的监测及治疗组织生物学的研究。目前用于肝癌热疗的方法有：微波加温法、射频热消融技术、超声波加温法、全身加温法、体外循环加温法等。微波、射频已广泛应用于临床，超声聚焦及太空舱式红外线全身热疗法近年来发展迅猛。热疗对放疗化疗有增敏效果［19］，对减轻瘤负荷、控制肿瘤的发展、缓解病情可起积极作用。

    9 肝癌的电化学治疗

    人体内存在尚未被人们完全认识的生物闭合电路通道，这种通道在组织代谢过程中起到能量交换的作用，其中连接血流和间质液的电路称为血管间质闭合电路。肿瘤的形成应视为正常组织受损的结果，它与周围正常组织存在电势差［20］，直流电可激活血管间质闭合电路系统，使肿瘤发生电化学反应和组织结构的变化，肿瘤生存条件被破坏，导致肿瘤坏死［21］。电化学治疗原理为：（1）化学治疗时通过插入肿瘤内的电极产生氧化-还原反应。（2）电极周围形成电场，破坏细胞膜的离子通道，使组织与细胞膜的通透性增加。（3）由于细胞膜的通透性改变，导致细胞内酶的活性改变，引起细胞坏死。（4）组织中的离子在电场作用下向两极移动，引起渗透压改变，阴极水肿而阳极脱水。（5）电场作用下，带负电荷的白细胞和淋巴细胞聚集于阳极周围，起一定的免疫抗瘤作用。（6）被破坏的瘤细胞组织可作为抗原，激活机体产生抗体引起免疫反应。目前国内的肝癌电化学治疗仪采用思迈公司生产的直流电治癌仪。可在开腹直视下或B超CT引导下经皮穿刺插入电极针。

    10 综合治疗

    由于肝癌尚无特效疗法，一般手术切除后或介入治疗后的患者酌用放疗、化学治疗、生物治疗和中医疗法可望减少复发机会，改善患者的生存质量，延长生存期［22］。未来的治疗应强调病因预防、早诊早治与综合治疗三结合。

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22 汤钊猷，余业勤.原发性肝癌，第2版.上海:上海科学技术出版社，1998，551.

作者单位：448000 湖北荆门，荆门市第二人民医院