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【摘要】 目的 探讨注射用甘氨双唑钠（CMNa）对于食管癌的放射增敏作用及不良反应。方法 各期符合入组条件并有病理证实的食管癌患者63例，按随机对照原则，分为试验组（A组，放疗加甘氨双唑钠）和对照组（B组，单纯放疗）。A组患者放疗前使用CMNa 800 mg/m2，给药后1 h内接受放疗，每周3次，连续用药至放疗结束（ 6～7周）。B组行单纯放疗。放疗中每周查血常规及观察各种不良反应。放疗前、放疗后3周和放疗结束第7周，分别进行胸部CT、食管钡餐片、肝肾功能和心电图以观察疗效和不良反应。结果 A组CR率高于B组，两组差异有统计学意义（P<0.05）。A组患者治疗达到CR和PR的中位照射剂量均低于B组，但无统计学差异。两组患者不良反应发生率比较，无统计学意义。结论 注射用CMNa对食管癌的放射治疗有较肯定的放射增敏作用，同时并不增加不良反应，其远期疗效及不良反应有待进一步观察。
【关键词】 食管肿瘤；甘氨双唑钠；放射增敏
放射治疗是治疗恶性肿瘤的主要手段之一，但实体肿瘤内含有一定比例的乏氧细胞，对放射线有明显的抗拒性，从而降低放疗的疗效。放射增敏剂是指不影响正常组织细胞而选择性增强实体肿瘤组织内乏氧细胞对放射线的敏感性的一类药物，可以较明显地提高肿瘤放疗的近期疗效，提高治愈率。
注射用甘氨双唑钠（CMNa）是我国自行研制的国家一类新型放射增敏剂。基础研究证明，CMNa对实体瘤的乏氧细胞有较明显的放射增敏作用。本文选择63例食管癌患者进行随机对照分组试验，对CMNa的临床放射增敏作用及其不良反应进行临床研究。
1 资料与方法
1.1 一般资料 2004年6月～2006年12月，63例在本院初治且有病理诊断的食管癌患者，采用随机分组对照方法，分为放射增敏组（A组）和对照组（B组）。A组33例，男23例，女10例，中位年龄58岁，病理类型：鳞癌31例，腺癌2例；B组30例，男21例，女9例，中位年龄57岁，病理类型：鳞癌29例，腺癌1例。
1.2 患者入组条件 初治患者，有病理学诊断，有放射治疗适应证，有可测量的肿瘤病灶，血象、肝肾功能正常，心电图基本正常，一般情况体力状况评分（Karnofsky）≥70分，无器质性神经系统疾病，愿意参加本临床试验者。
1.3 用药方法 注射用甘氨双唑钠粉剂，250 mg/瓶。放射增敏组（A组）在行放疗之前予CMNa 800 mg/m2，加入100 ml生理盐水静脉滴注，30 min内滴完，用药后1 h内放疗，每周3次（周一、三、五用药），连续用药至放疗结束，约6～7周。对照组（B组）行单纯放射治疗。
1.4 照射方法 用医科达的立体适形放射治疗定位、计划系统完成定位和治疗计划设计，CTV在GTV基础上上下各外扩30 cm，前后左右外扩1 cm,90%等剂量曲线归一，处方剂量200 cGy/次，每周5次，总剂量60～70 Gy/（6～7）周。采用医科达医用直线加速器8 MV-X线完成治疗。
1.5 临床观察指标 观察指标有：（1）放疗前、放疗后3周和放疗结束后第7周，分别进行CT和X线钡餐检查，根据摄片进行肿瘤大小测量，记录肿瘤的最大长和宽的直径。（2）依据WHO关于实体瘤主观疗效的评定标准，分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、病情稳定（SR）和病情进展（PD）4个等级。（3）根据达到CR或PR治疗标准时的两组中位照射剂量，按对照组所需剂量/试验组达到同样治疗水平的照射剂量的公式计算放射增敏（SER）比值。（4）每周检查血常规，治疗前、治疗后3周和治疗结束后7周各检查1次肝肾功能和心电图。治疗前、治疗后各进行一次全面的神经系统检查，均按WHO和RTOG制定的不良反应判断标准评定。
1.6 统计学方法 计数资料组间比较用u检验或χ2检验；等级资料组间比较用秩和检验，计量资料组间均数的比较用t检验。
2 结果
2.1 疗效评价
2.1.1 PR、CR患者百分率 见表1。A组与B组的CR率比较差异有显著性（P<0.05）。表1 食管癌两组疗效比较
2.1.2 疗效达到PR、CR时所需照射剂量的比较 见表2。A组加用CMNa后，治疗达PR时的中位剂量由B组的4400 cGy减少至4000 cGy，达到CR时的中位剂量由6600 cGy减少至6000 cGy，但无统计学意义。根据SER定义计算达到PR和CR时的SER值分别为1.1和1.11。表2 食管癌两组CR、PR照射剂量的比较
2.2 安全性评价 各时间点的所有检查指标，无论是对检测的数值或是对前后变化的差异进行统计学分析，均未观察到明显的改变。两组治疗后的皮肤、黏膜、消化道、神经系统等不良反应的发生率比较无统计学意义。见表3。表3 两组食管癌患者不良反应发生率的比较
3 讨论
放射治疗是治疗食管癌的重要手段之一，因受周围重要组织和器官的限制较小，损伤小，适应范围比手术广。目前食管癌常规放疗的5年生存率仍较低，多数在8%～16%［1］，近年来通过改变剂量分割模式，旨在减少肿瘤细胞的加速再增殖的全程加速超分割、后程加速超分割，在一定程度上提高了食管癌的5年生存率，但也只是在30%左右。食管癌放疗后失败的原因中，局部肿瘤未控制或复发是最主要的原因，占70%～80%，这是由于实体瘤内含有10%～50%的乏氧细胞。临床放射生物学研究显示，直径>1 mm的实体瘤，均存在血供不足而导致的乏氧细胞聚集，此类乏氧细胞对放射线有抗拒作用，在用低LET射线的情况下，乏氧细胞对放射线的抗拒性一般比有氧细胞强2.5～3倍。因此，肿瘤内乏氧细胞的存在成为放疗后肿瘤残留、复发及转移的潜在根源，如何增加肿瘤内乏氧细胞对射线的敏感性，成为提高放疗效果的重要途径。
国内外经过几十年基础理论的研究，发现亲电子的硝基咪唑类化合物，通过捕获电离辐射所造成的细胞DNA靶分子的游离电子，抑制DNA辐射损伤后的修复，可较明显提高细胞的放射敏感性。20世纪60年代初，英国Adams首次提出了化合物的电子亲和力与其放射增敏作用相关的理论，合成、筛选出硝基咪唑类化合物米索硝唑（MISO），但是临床研究发现，其神经毒性较大，故无法在临床上应用。注射用甘氨双唑钠（CMNa）为一种新型硝基咪唑类化合物，是我国自行研发的一种新型放射增敏剂，其作用机制：（1）强大的亲电子损伤固定作用：射线作用于肿瘤细胞后，引起细胞分子损伤，CMNa的亲电子作用能够转移肿瘤细胞受损分子上的电子，使损伤固定下来，加速肿瘤细胞的死亡，从而明显地增强放化疗的效果。（2）抑制DNA修复酶：CMNa对DNA修复酶，特别是聚合酶β有抑制作用，从而抑制肿瘤细胞中受损DNA分子的修复。（3）抑制肿瘤乏氧细胞的潜在致死性损伤和亚致死性损伤的修复进而提高放化疗对肿瘤的杀灭作用［2，3］。
本研究中两组疗效比较，结果显示试验组（A组）的CR率高于对照组（B组），且有统计学意义，表明CMNa具有较好的放射增敏效果。对增敏作用的有效率（CR+PR的百分率）进行统计分析发现，两组无统计学意义，结合疗效判断可知，对食管癌，CMNa的放疗增敏作用主要表现为增加了CR的百分率，即单独放射治疗，可以使绝大部分食管癌患者的疗效达到CR或PR。另外，研究还显示CMNa可降低食管癌患者达到CR和PR时所需的照射剂量，但无统计学意义，可能和病例数少有关。
本组研究的结果表明，两组不良反应主要由放射治疗引起，表现为皮肤、黏膜、消化道、神经系统不良反应等，组间比较无明显差异。加用CMNa后，未发现肝肾功能改变，未发现过敏反应以及心脏和神经系统不良反应。本研究证实，推荐临床使用的用法和用量是安全的，在观察期间没有观察到明显的不良反应。
放射增敏剂的应用在目前已成为提高放射治疗效果的重要方式，会越来越引起大家的关注［4］。结合本组临床研究，笔者认为注射用甘氨双唑钠对食管癌的放射治疗有确切的放射增敏作用，且未增加不良反应，其远期疗效和不良反应有待进一步观察。
【参考文献】
1 申文江，徐国镇.现代放射治疗学进展.北京：北京医科大学中国协和医科大学联合出版社，1998，69.
2 郑秀龙，孟祥顺，赵芳，等.新增敏剂—甘氨双唑钠对体内肿瘤的放射增敏作用（英文）.辐射研究与辐射工艺学报，2000，2：91.
3 郑秀龙.甘氨双唑钠研究论文集.上海：第二军医大学出版社，2001，1.
4 金一尊.癌症治疗中化学修饰剂的研究展望.辐射研究与辐射工艺学报，2002，20（2）：81.
作者单位：115007 辽宁营口，营口市开发区中心医院