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【摘要】 目的 研究新型隐球菌脑膜炎（CM）死亡原因并讨论降低死亡的对策。方法 对我院1965～2005年确诊为隐球菌脑膜炎84例中住院期间死亡40例（47.6%）的临床资料进行回顾性分析。结果 （1）主要症状体征依次为头痛、呕吐、脑膜刺激征、发热、瞳孔不等大、视乳头水肿以及意识障碍。（2）脑脊液改变：颅内压增高39例中＞3.92 kPa 24例（61.5%）；墨汁涂片，32/34例阳性（94.1%）：隐球菌培养16/19例阳性（84.2%）。（3）用两性霉素B或大蒜液治疗。少数病例加用5-氟胞嘧啶或氟康唑。结论 抓住主要症状体征和脑脊液检查，及时明确诊断。尽快使用足量两性霉素B和5-氟胞嘧啶或氟康唑联合治疗，多途径给药。可减少不良反应与并发症，降低死亡率。
【关键词】 新型隐球菌脑膜炎；误诊；两性霉素B
新型隐球菌脑膜炎（cryptococcus meningitis，CM）是隐球菌直接侵犯中枢神经系统引起的颅内感染，是危及人类健康的中枢神经系统疾病。近几年来随着对隐球菌病原和血清学检查诊断水平的提高，血液病、淋巴瘤等肿瘤患者增多，广谱抗生素、皮质类固醇激素、免疫抑制剂的广泛应用等，本病有增加趋势。本文回顾性分析了我院近40年来对隐球菌脑膜炎疾病的诊断和治疗以及误诊、死亡原因。
1 临床资料
1.1 一般资料 死亡组40例，其中男25例，女15例，年龄6～64岁。病程5天～6年2个月，3个月内近90%。住院1个月内死亡27例（67.5%）。主要症状体征依次为头痛、呕吐37例（92.5%），脑膜刺激征33例（82.5%），发热32例（80%），瞳孔不等大24例（60%），视乳头水肿20例（50%），意识障碍13例（32.5%），抽搐12例（30%），外展神经麻痹及各种病理各11例（27.5%），视力下降8例（20%），偏瘫或单瘫5例（12.5%）。此外，少数患者还有第Ⅳ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ、Ⅻ颅神经麻痹、眼震、共济失调等。脑脊液检查：颅内压增高39例，其中＞3.92 kPa 24例；白细胞增高32例，在500×106/L以内；墨汁涂片：包括抗体凝集后沉渣涂片，32/34例阳性（94.1%）；隐球菌培养16/19例阳性（84.2%）；动物接种3例均阳性;蛋白22/35例增高，糖28/35例降低，氯化物15/32例轻度下降。EEG检查10/18例异常，其中重度异常5例。头颅CT扫描3例，2例脑皮质萎缩。脑血管造影5例，颅内占位性病变2例。头颅MRI扫描4例，其中3例颅内炎症。脑室造影9例，三脑室以上扩大1例。脑组织活检2例均查到隐球菌。
1.2 治疗 14例用两性霉素B为主，12例总量在2 g以内；15例用大蒜液口服或静脉滴注，多数用药不足1个月；5例用两性霉素B加5-氟胞嘧啶联合用药；4例用氯康唑，有的未能系统治疗。
2 讨论
隐球菌脑膜炎起病隐袭，呈亚急性或慢性起病，临床表现复杂多样，早期常误诊。隐球菌脑膜炎死亡率高，吴鸣鹤［1］报告74例病死率为44.1%，本组为47.5%，以上数字十分接近。国外用两性霉素B治疗前死亡率3个月内为70%，1年内86%［2］，用两性霉素治疗后死亡率为25%～30%［3～5］。氟康唑治疗4例，死亡2例，死亡达50%。两性霉素B加5-氟胞嘧啶联合用药5例，死亡1例，死亡率达20%。分析本组死因有多种，其中以脑疝致死最为多见。
2.1 脑疝 死亡组40例脑疝死亡33例（82.5%），成为主要死因。36例中有23例（63.9%）颅压＞3.22 kPa，而存活组44例仅有16例（36.3%），两组有明显差异（P＜0.05）。本组反复发生脑危象28例（77.8%），入院后数小时至2周内死亡15例，其中有些患者入院太晚，病情严重来不及治疗。本组有局灶症状者25/40显著高于存活组（12/44），P＜0.01，说明伴有脑局部症状者预后差，这些病例在未行CT、MRI时易误诊为颅内占位性病变而选择脑血管造影、脑室造影，甚至手术探查，从而加速病情恶化死亡。脑疝是死亡的主要原因［6～9］。积极采取各种措施降颅压，如脑室穿刺引流（对脑室扩大者效果更好）。使患者转危为安，为争取抗真菌时间创造了条件。Diamond等［5］亦认为颅高压是影响预后的关键因素。误诊时间愈长病情愈重，预后愈差。某些学者认为确诊前病程＜1.5个月者治愈率明显高于＞1.5个月者［10，11］。
2.2 治疗中并发症致死 本组有7例（18.4%）,其中水电解质紊乱、消化道出血及全身衰竭死亡3例；1例原有肝硬化患者治疗中肝昏迷死亡；合并肺部感染中毒休克、呼吸衰竭死亡2例。气管切开后意外呼吸道梗阻死亡1例，因此预防并发症，加强支持疗法及精心护理也是不可忽视的一环。
2.3 延误诊断 本组40例中延误诊断18例，存活组44例中误诊9例，本组误诊显著高于存活组（P＜0.01）。多误诊为结核性脑膜炎，其中1例3次住院历时6年，第7次脑脊液培养才获得隐球菌阳性结果，终因病已至晚期衰竭死亡。有3例生前未能确诊，其中1例死亡后小脑延髓池穿刺才发现隐球菌，另2例死后才有隐球菌阳性报告，因此将脑脊液墨汁染色列为颅内炎症常规检查很必要，90%以上患者涂片可获阳性结果。近20年来我院以病菌株制成动物抗体加入检测脑脊液中，将抗原菌凝集沉渣做墨汁染色，明显提高了阳性率［7］。个别可做小脑延髓池或脑室穿刺送检。脑脊液培养、动物接种或脑组织活检也可增加检出率，如本组1例涂片10次以上均为阳性，最后动物接种阳性。在临床上不符合其他感染时更不要轻易除外本病，此点文献亦有类似报道［10，11］。
2.4 药物治疗剂量不足 本组病例主要是用两性霉素B治疗，但用量不足2 g者死亡多。一般成人治疗总量至少为2～3 g以上，2 g以下未达治疗量。Campbel等［2］报道1952年以来未用两性霉素B前死亡率高，而未用两性霉素B存活2年以上的14例均系年轻者和原来较健康者，因此应及时明确诊断，尽快用两性霉素B为主的抗真菌治疗，治疗量要足，最好多途径给药以减轻不良反应并增强疗效。De Wytt等［3］总结两性霉素B合并5-氟胞嘧啶和（或）氟康唑等治疗能提高疗效，降低死亡率。75%以上接受充分治疗者可满意恢复。近10年来国内采用氟康唑或伊曲康唑等新药，口服方便，增强了疗效，如经济条件可以，应争取应用。
【参考文献】
1 吴鸣鹤.新型隐球菌病74例临床分析.上海医科大学学报，1987，14：457.
2 Campbel GD，Currier RD,Busey JF.Surrival in untreated cryptococcal meningitis.Neurology,1981,31（9）:1154-1157.
3 Dy Wytt CN,Bickson PL,Holt GW.Cryptococcal meningitis.A review of 32 years experience.J Neurol Sci,1982,53（2）:283-292.
4 Sugar AM,Stern JJ,Bupont B.Overview:treatment of cryptococcal meningitis.Rev Infect Dis,1990,12（Suppl 3）:S338-348.
5 Diamond RD,Bennett TE.Prognostic factors in cryptococcal meningitis.A study in 111 cases.Ann Intern Med,1974,80（27）:176-181.
6 曹庆如.提高脑脊液中新型隐球菌墨汁染色阳性的初步报告.湖南医学院学报，1982，7：199.
7 李能德.新型隐球菌性脑肉芽肿——附7例报告.中华外科杂志，1989，27：472.
8 毛定容，吴苏湘.新型隐球菌脑膜炎27例临床分析及误诊.湖南医学，1996，13（4）：251.
9 谭爱莲.中枢神经系统新型隐球菌病.中华神经精神科杂志，1993，26：241.
10 张三泉.新型隐球菌脑膜炎43例临床分析.中国医师杂志，2003，5（8）：1073.
11 张绍泉，江元森.新型隐球菌脑膜炎37例临床分析.广东医学，2005，26（10）：1371.
作者单位：410008 湖南长沙，湘雅医院神经内科