高强度聚焦超声治疗晚期胰腺癌

【摘要】  目的 探讨高强度聚焦超声（HIFU）治疗晚期胰腺癌的疗效及安全性。方法 30例晚期胰腺癌接受HIFU治疗。结果 2例完全缓解（CR），11例部分缓解（PR），8例稳定（SD），临床受益反应率（CBR）高达70%；中位生存期5.5个月；所有患者均未见明显不良反应。结论 HIFU治疗晚期胰腺癌能取得一定的疗效，治疗安全性高，无痛苦，无并发症，值得临床进一步观察研究。

【关键词】  高强度聚焦超声；晚期胰腺癌

 胰腺癌是常见的消化道恶性肿瘤之一，发病率在世界范围内呈明显上升趋势［1］，其恶性程度高、手术切除率低，确诊时80％以上患者已属晚期，均丧失根治性切除机会。1年存活率低于10%。我们认为晚期胰腺癌的治疗均为姑息性的［2］。高强度聚焦超声（HIFU）是近年国际上发展起来的一项无创治疗肿瘤新技术。HIFU可以杀灭肿瘤细胞，抑制肿瘤生长，可根据肿瘤病灶实际大小、形态进行适形治疗。我院应用HIFU治疗晚期胰腺癌30例，获得一定的疗效。

    1  资料与方法

    1.1  一般资料  2004年8月~2008年6月共有30例晚期胰腺癌患者接受HIFU治疗。其中男17例，女13例；年龄48～84岁（中位年龄73.3岁）；胰头癌14例，胰体尾癌16例；已通过手术证实无法切除、取得病理共13例。30例中腹部扪及包块者5例，肿瘤指标CA199升高者26例，其数值大都超过500 u/ml。

    1.2  应用设备及主要参数  设备为北京源德医疗设备有限公司生产的FFP-BY02型高能聚焦超声肿瘤治疗机。输入电功率0.3～1.3 kW，有效治疗深度4～15 cm，治疗介质为脱气自来水。水温为25 ℃。治疗主要参数：（1）输入电功率0.3～0.6 kW；（2）单元发射时间0.1～0.2 s；（3）占空时间0.2～0.4 s；（4）每次治疗发射脉冲点数50次；步距、行距为4～5 mm、层距为6～8 mm。实际治疗中治疗点的划分和焦点的位移在自控状态下由计算机控制执行。

    1.3  治疗方法  治疗采用仰卧位，机载超声确定癌灶部位、大小，应获得满意的治疗前成像，使发射器中轴线通过肿瘤治疗中心，治疗层次为1～2层，输入治疗参数后由计算机自动执行治疗计划，治疗全过程实时监控。两次治疗间隔24 h以上。治疗次数视肿瘤病灶大小而定，一般4～8次，平均6次。所有治疗均未采用麻醉。

    1.4  疗效评价方法  （1）疼痛程度评估：对比治疗前后疼痛缓解情况。（2）超声及多普勒检查：治疗前后行超声及多普勒检查，了解肿瘤回声强度及肿瘤周围的血流情况。（3）CT检查：治疗前及治疗后1～3个月复查CT，了解病灶大小。（4）肿瘤指标CA199检测：治疗前及治疗后定期进行CA199检测。

    疗效评价：按计划完成HIFU治疗1个月后进行客观疗效评价。评价参照世界卫生组织（WHO）标准分为完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、稳定（SD）和进展（PD）。临床受益反应（CBR）评价：疼痛强度、止痛剂用量、体力状态、体质量变化。

    2  结果

    2.1  疼痛缓解程度  30例患者经HIFU 1～4次（平均1.3次）治疗，可达稳定或阳性止痛效果，起效时间1～8天，中位起效时间4天。所以，我们认为HIFU对晚期胰腺癌止痛效果明显。

    2.2  HIFU治疗后超声复查图像改变  经HIFU治疗后局部胰腺肿瘤组织超声回声均出现不同程度增强，超声多普勒显示局部肿瘤组织的血供明显减少及消失。

    2.3  CT复查肿瘤大小改变  2例患者HIFU治疗后3个月肿瘤直径明显缩小。19例肿瘤直径无明显变化，9例肿瘤组织有不同程度增大。

    2.4  CA199变化  12例患者CA199下降，8例CA199无明显变化，10例CA199有所升高。

    2.5  客观疗效  30例患者中2例取得完全缓解，CR率6.7%；11例部分缓解，PR 率36.7%；8例稳定，SD 率26.6%；9例进展，PD率30%。共有21例患者获得临床受益反应，CBR率达70%。HIFU止痛效果确切，有60%的患者后背部疼痛明显缓解。生存期分析：随访至2008年6月，已有15例患者因疾病进展死亡。失访2例。2例患者生存期超过3年，中位生存期5.5个月。治疗过程中患者无疼痛、皮肤烧伤、脏器穿孔、大出血、腹膜炎及胆汁或胰液渗漏等并发症，无骨髓抑制及血液学毒性，未出现严重阻塞性黄疸［3］。

    3  讨论

    3.1  高能聚焦超声肿瘤治疗机的特点  高能聚焦超声肿瘤治疗机是近年来兴起的无创或微创治疗手段，HIFU具有穿透性强、准确、无损、快速和高温等特点。主要利用超声波具有的组织穿透性和可聚焦性等物理性能，将体外低能量超声波聚焦在体内肿瘤病灶处，通过焦点区超声波产生的热效应致靶区内组织在0.5~1.0 s内骤升至70 ℃～100 ℃高温，体外是物理学效应，而到体内肿瘤组织后产生生物学的效应，使肿瘤组织出现凝固性坏死［4］；此外，针对肿瘤细胞对热耐受性低［5］，焦点区高能超声波产生瞬间空化效应，使靶区内细胞产生瞬态压缩和膨胀，直至崩溃，导致细胞器破裂等不可逆损伤，从而达到治疗肿瘤的目的。这是我们应用HIFU治疗晚期胰腺癌的理论依据之一。从我院治疗晚期胰腺癌看到：HIFU治疗后可获得6.7％的CR率，并取得高达70％的总有效率。从测定晚期胰腺癌患者外周血清CA199的含量看到：晚期胰腺癌在HIFU治疗后，CA199可出现不同程度的下降。对不同疗效的晚期胰腺癌患者血清中CA199水平的分析表明：治疗后完全缓解和部分缓解的患者其CA199水平明显低于治疗后仅取得稳定甚至进展的患者。

    3.2  晚期胰腺癌目前尚无法取得根治  晚期胰腺癌的自然病程为不可逆地进展，以至丧失日常活动力。随着肿瘤浸润至腹腔神经丛，疼痛非常剧烈。胰腺癌引起的疼痛主要分为两种：胰腺肿瘤浸润腹膜后神经丛所引起的神经源性疼痛以及肿瘤阻塞胰管引起的梗阻性疼痛［6］。因此，治疗的主要目的之一是缓解症状，改善生活质量。HIFU缓解疼痛的主要机制可能为：高温使肿瘤组织发生凝固性坏死，减轻了腹膜后神经丛的压迫。CBR是近年广泛应用的评价晚期胰腺癌疗效标准，本组患者经HIFU治疗后70%的病人感觉后背部疼痛有明显的缓解，止痛药物用量减少，生活质量有所提高。这说明HIFU治疗可以使晚期胰腺癌患者获得较好的临床受益率。

    3.3  高强度聚焦超声温度高，升温快，对肿瘤细胞是细胞水平的杀死，对周围组织结构的完整性无影响  我国的研究人员在大动物HIFU模拟实验中发现肿瘤细胞有四种杀灭形式，即融解、裂解、凝固与变性坏死［7］，其中变性死亡细胞受热后发生不可逆转的变性坏死。HIFU治疗后肿瘤组织超声检查显示回声出现不同程度增强，这提示肿瘤组织中出现坏死和纤维化。多普勒超声显示肿瘤组织血流明显减少或消失，这提示肿瘤的滋养血管受到破坏。由于胰腺是实质性器官，HIFU治疗后肿瘤组织出现无菌性炎症导致水肿或局部纤维化。所以，治疗后CT检查肿瘤体积缩小不明显，本组中仅有2例肿瘤缩小明显。同时，有2例通过HIFU治疗后生存期已超过3年，说明了HIFU可以延缓肿瘤的生长。

    3.4  高强度聚焦超声治疗肿瘤的无创伤性  传统热治疗过程中无法避免的有7%～20%皮肤被灼伤，传统热疗有明显的并发症，如直肠癌治疗时便血、穿孔，膀胱癌治疗后的血尿等，由于以上原因极大地限制了它的临床应用。而高强度聚焦在本组治疗胰腺肿瘤过程中未发现患者有疼痛等任何痛苦，皮肤灼伤率为0，治疗过程中未出现任何并发症，包括出血、腹膜炎及胆汁或胰液渗漏及脏器穿孔等并发症，治疗时不需要麻醉，从而解除了患者的恐惧心理，明显优于传统的热疗。

    3.5  高强度聚焦超声治疗肿瘤与放化疗有协同作用  HIFU治疗肿瘤由于无痛苦，无毒副作用，与传统的放、化疗有协同作用。放疗对肿瘤组织周围的富氧细胞杀伤作用强，而对中心区的乏氧细胞束手无策。而HIFU则恰恰相反，对中心区的乏氧细胞敏感而对周围富氧细胞杀伤力相对较差。HIFU可使肿瘤血流闭锁不畅造成热蓄积，热蓄积加重了肿瘤的营养不良，乏氧和低pH值环境，扩大了的热细胞毒效应有破坏抗放射线细胞的作用，进一步提高了放疗的敏感性，可以说HIFU对放疗起到了增敏作用。从图1中可以看到放疗结合HIFU所取得的效果。其次超声热疗对化疗也有增敏和减少药量、降低不良反应的作用。由于对药物增敏效应，使同等剂量的化疗药物的效价成倍上翻。本组中有8例应用5-FU+健择化疗后再行HIFU治疗，有5例取得了较好的效果。在临床实践中，HIFU与局部灌注化疗、现代介入治疗相结合，很大程度上提高了肿瘤的治疗效果，故有专家提出在肿瘤治疗上希望HIFU结合化疗能放出异彩。

    3.6  高强度聚焦超声治疗可降低肿瘤的复发与转移  HIFU对肿瘤细胞是细胞水平的杀死，对周围组织结构的完整性无影响，又无治疗后不良反应，故可以相对扩大治疗范围，杀灭肿瘤周围的浸润细胞，减少复发。因此，HIFU治疗要求比瘤体超声范围大1~2 cm，基底部应大出3 cm，这样可以在杀死肿瘤细胞的同时，破坏肿瘤周围的浸润细胞，从而阻止肿瘤的转移。其次，肿瘤的转移多是主体肿瘤的部分癌细胞沿血管、淋巴管或直接溢出瘤体，在四周形成游离细胞，然后增殖分裂形成肿瘤灶所致，HIFU在杀死肿瘤细胞的同时，可阻断肿瘤周围的血管，从而阻止肿瘤的转移。以上均说明HIFU可降低肿瘤的复发与转移。

    4  结论

    高强度聚焦超声治疗晚期胰腺癌，是疗效确切、安全性强、操作简便、无创伤、无痛苦的治疗手段，可以明显地缓解胰腺肿瘤引起的疼痛以及进行部分肿瘤的灭活，在短期内控制病灶发展。

【参考文献】
  1 Ander T,Balosso,Louvet C,et al.Adenocarcinoma of pancreas.General characteristics.Presse Med,1998,27（11）:533-536.

2 Warshaw AL,Femandez-del，Castillo G.Pancreatic carcinoma.N Engl J Med,1992,326（7）:455-465.

3 Rowland IJ,Riven I,Chen L,et al.MRI study of hepatic tumors following high intensity focused ultrasound surgery.Br J Radiol,1997,70:144-153.

4 谢德荣,姚波,陈积圣,等.高强度体外聚焦超声热疗治疗晚期胰腺癌近期疗效观察.肿瘤防治杂志,2001,8（5）:510-512.

5 张建纲.肿瘤热疗的历史和现状.肿瘤研究与临床，2003,15（5）：62-65.

6 Muller-Nordhorn J,Roll S，Bohmig M,et al.Health-related quality of life in patients with pancreatic cancer.Digestion,2006,74（2）:118-125.

7 熊文林,姚松森,李清，等.高强度聚焦超声所致组织坏死形式实验研究.中国超声医学杂志,2003,19（7）:485-487.

作者单位：上海，上海市市东医院高能聚焦中心