之可康与辛伐他汀及其配伍对大鼠血脂异常模型影响的实验研究

关键词 大鼠血脂异常 脂肪肝 之可康 辛伐他汀

The experimental study on the influence of the ZhiKeKang，Simvastatin

and their combined application upon the rat model with dyslipidemia

Li Ping，Li Xiaogang

The Second Hospital，Shanxi Medical University，Shanxi030001.

【Abstract】 Objective On the basis of building rat model with dyslipidemia，we treat the rats with ZhiKeKang（ZKK），Simvastatin and the both，to evaluate the regulative effect to blood lipid of the Chinese medicine-zkk，and the influence on the blood vessel and liver，meanwhile，to find out a better therapy fordyslipidemia.Methods Dividing at random40rats into5groups，namely the group of normal lipidemia，of model with dyslipidemia and three groups of treatment with ZKK，Simvastatin and the both.Examining the values of TC，TG，LDL-C，ALT，AST in the serum and that of TC，TG in the liver，meanwhile observing the pathological change of the liver and abdominal aorta by naked eyes and microscpe.Results The blood lipid value in the treatment groups is significantly different from that before treat_ˉing.In the group of treatment with ZKK，the AST，ALT and the lipid in the liver decrease significantly and differ from the natural recovery group’sbut the normal group’s.In the group of treament with Simvastatin，the affection to the ALT，AST and the lipid in liver is no apparent，there is no difference campared to that of recovery group，but very dif_ˉferent from that of treatment group with ZKK，In the combined treatment group，the effect to decrease the bloodlipid is significant，the influence on liver is similar to the ZKK’s.Conclusion Rich-fat food can induce dyslipidemia，atheromatous patch and hepar adiposum.ZKK can effectively regulate dyslipidemia and protect the liver’s function.The combined application of ZKK and Simvastatin（half dose of the both）is more effective in treating dyslipidemia and decreasing the damage to the liver.

Key words rat dyslipidemia fatty liver ZhiKeKang simvastatin

本文在建立血脂异常、脂肪肝动物模型基础上，选用中药之可康（又称虎杖片）与辛伐他汀进行对比研究，来评价之可康的调脂作用，并观察二者联合使用是否能协同降脂及拮抗辛伐他汀损肝的毒副作用，探索一种中西药物结合治疗血脂异常的最佳方案。

1 材料与方法

1.1 实验动物 由山西医科大学动物中心提供40只8周龄、体重（20±13）g健康清洁级雄性Wistar大鼠，随机分为5组，每组8只;室温控制在（23±2）℃，相对湿度60%。

1.2 方法 （1）正常组（Normal组）:以普通饲料喂养3个月;（2）血脂异常脂肪肝模型组（Model组）:以高脂饲料喂养大鼠2个月，之后以普通饲料喂养1个月。（3）3个治疗组（Treat组）:以高脂饲料喂养2个月，造模成功后改用普通饲料喂养的同时，每日上午8时灌喂药物一次，持续1个月。Treat ₁ 组:2.5mg·kg ^-1 ·d ^-1 辛伐他汀;Treat ₂ 组:0.82g·kg ^-1 ·d ^-1 之可康;Treat ₃ 组:两种药物以上述剂量减半。所有大鼠在实验3个月末，末次给药后禁食12h，经内眦静脉采血1.5～2ml，3000rpm离心20min，测定血清TC、TG、HDL、LDL、AST、ALT;3%戊巴比妥钠腹腔注射麻醉，取腹主动脉将其纵行切开，观察是否形成脂质沉积斑块;取肝脏肉眼观察其形态;腹主动脉、肝脏组织用10%福尔马林固定，横切成三块，常规石蜡包埋切片，HE染色观察病理学变化;取肝脏的一叶 ^［1］ ，除去附着的脂肪及其它组织，扭力天平称重，电动匀浆器研成匀浆，按每克样本用9ml的比例加入氯仿-甲醛混合液（2:1），离心沉淀取上清液5～10ml，用显色法测定胆固醇、甘油三酯含量（mg/g）。

1.3 统计学方法 采用SPSS8.0版本进行统计学处理。血脂、转氨酶、肝脏脂质的测定值以^ˉx±s表示，均数间比较采用单因素方差分析，两两间比较采用q检验;P<0.05为有统计学意义。

2 实验结果

2.1 药物治疗对大鼠血清脂质的影响 见表1。模型组与正常组比较，各项指标差异具有显著性。说明模型制作成功。TC:之可康组与基余四组相比均有差异;联合组与正常组、辛伐他汀组比无差异。TG:之可康组、联合组与正常组比均无差异;与辛伐他汀组比均有差异。HDL、LDL:3个治疗组之间两两比以及分别与正常组比均无差异。

2.2 药物治疗对大鼠肝脏脂质及转氨酶的影响 见表2。模型组与正常组比较，AST、LTC、LTG差异有显著性，ALT差异不显著。AST、ALT、LTC、LTG:正常组、之可康组、联合组两两比较均无差异;分别与模型组、辛伐他汀组比均有差异。

表1 药物治疗对大鼠血清脂质的影响

注:与Normal组比较，  P<0.05， P<0.01;与Model组比较， P<0.05，P<0.01;与Treat ₁ 组比较，  P<0.05， P<0.01;与Treat ₂ 组比较， P<0.05;下同

表2 药物治疗对大鼠肝脏脂质及转氨酶的影响

2.3 饲养3个月末的大鼠血管及肝脏的形态学改变 腹主动脉:正常组内膜光滑;模型组内膜可见淡黄色条纹，宽1～2mm，长度不等，有微隆起的斑块;光镜下:内膜有大量泡沫细胞，有泡沫细胞裂解，脂质类物质游离于细胞外。3个治疗组内膜光滑，镜下偶见泡沫细胞。肝脏:正常组外形、色泽均正常;镜下见肝小叶结构完整清晰，肝索排列整齐。模型组:体积增大、色泽黄腻;光镜下肝细胞体积增大，胞内有大量脂肪空泡。辛伐他汀组肝脏同模型组。之可康组与联合用药组肝脏基本同正常组。

3 讨论

3.1 血脂异常 指由于脂肪代谢或运转异常使血中的TC、TG、LDL-C增高及HDL-C降低，它在动脉粥样硬化及其心血管事件的发生发展中起重要的作用。最具影响力的北欧辛伐他汀生存研究（4S试验），证实了应用降胆固醇药物作长期治疗，使得总死亡率降低30%，冠心病危险率降低42%。国外大病例数的流行病学调查及心脏研究结果还证实，血TG增高也是发生心肌梗死的独立危险因素，因 此，血脂异常患者应接受调脂治疗 ^［2］ 。当前治疗中存在3个问题:（1）长期以来调脂的主要目标是降低TC，而高TG的治疗研究较少;（2）调脂药一般都需长期服用，但目前较有效的调脂药大多对肝功能有影响，如降TC的代表药他汀类药物;（3）单一用药，难以达到预期的调脂目标值 ^［3］ 。所以，探讨安全有效的调脂药物以及合理的联合用药方案是临床上应该考虑的问题。

3.2 建立模型 用大鼠建立血脂异常、AS及脂肪肝模型，有饲养方便，抵抗力强，食性与人相近优点。特别是形成的病理改变与人早期相似，便于进行调脂药物疗效及机制探讨 ^［4，5］ 。

3.3 中医观点 中医认为，血脂异常是由痰浊滞留，瘀血阻络，肝失疏泄，脂质沉积于血管、肝脏而发病 ^［6］ 。之可康是以天然虎杖为主要原料，有缓泻利尿、通经、去瘀、解毒等功效，通过化痰、活血、健脾、补肾可以调节血脂、保护肝脏。

3.4 现代药理研究 之可康所含的成分白黎芦醇、白黎芦醇葡萄糖苷:（1）通过影响低密度脂蛋白受体，可降低血清TG及LDL-C;（2）减少大鼠肝脏中 14 C-软脂酸的脂肪合成，减少血清中过氧化脂质及游离脂肪酸，降低AST和ALT的水平。（3）抑制类脂过氧化物堆积，使TG、TC