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Zhang Min，Chen Ping，Tang Cuiju
Department of oncology，Shi Yan people’s Hospital of Hubei province，Shi Yan，442000.
【Abstract】 Objective To observe the short-term curative effects and adverse reaction of radiotherapy comˉbined with Hydroxycamptothecin（HCPT）on advanced cervix cancer，evaluate the efficacy of HCPT as a inhibitor of DNA topoisomerase I in this therapeutic alliance.Methods Forty patients with stageⅡa-Ⅲb cervix cancer were randomized into synthesis group（HCPT plus radiotherapy group）and only radiotherapy group.Twenty cases were treated by radiotherapy，while another twenty cases were given the same radiation dosage plus HCPT10mg/d in the first and fourth weeks after radiotherapy.Results The total effective rates were higher in synthesis group than in the only radiotherapy group.Three months after radiotherapy，the difference was significant（P<0.05）.Conclusion Radiotherapy combined with HCPT can improve the short-term therapeutic efficacy of advanced cervix cancer and doesn’t increase toxicities.It suggests that HCPT may play an important role in this regimen and be worth further studying.
Key words cervix cancer hydroxycamptothecin radiosensibility
喜树碱类抗癌药是从我国特有的珙垌科植物喜树中提取合成的一类具有抗肿瘤活性的微量生物碱，作为目前唯一的一类拓扑异构酶Ⅰ抑制剂是当今抗癌药物的研究热点之一。研究证明羟基喜树碱是所有天然喜树碱同类物或合成喜树碱中活性最大的天然衍生物，它主要通过干扰DNA复制产生S期特异性的细胞杀伤力，抗瘤谱广毒副作用小 ［1～3］ 。近年来，许多研究发现喜树碱及其衍生物尚具有放射增敏作用，文献报道其放射增敏作用SER为1.1～2.3 ［4～7］ .2002年6月～2003年7月，我科对收治的40例中晚期宫颈癌患者采用HCPT加放疗或单纯放疗作前瞻性随机 对照研究。现将初步结果分析如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 所选病例为我科2002年6月～2003年7月收治的40例宫颈癌初治患者，年龄在30～67岁，均经妇检及组织病理学确诊，同时依据国际妇产联盟（FIGO）规定的临床分期标准确定在Ⅱa-Ⅲb期。Karnofsky评分≥70分，Hb≥80g/L，常规体检、血常规、肝肾功能等检查无放化疗禁忌。预计生存期至少为3个月且患者依从性好。两组临床资料见表1。
表1 综合组和单放组临床资料比较（略）
1.2 治疗方法 单纯放疗组采用体外照射加腔内后装治疗。10mV直线加速器X线体外照射，先行全盆腔前后野对穿照射，盆腔中心总剂量35～40Gy，然后中线档铅对穿照射，剂量10～15Gy，常规放疗，2Gy/F，5F/W，总剂量45～55Gy，腔内放疗采用 192 Ⅰr高剂量率后装治疗机，视肿瘤退缩情况在外照射开始2～3周或结束1周内进行，每次A点剂量5～6Gy/F，每周1次，共6～7次，腔内治疗当天不行外照射。综合组放疗同单放组，分别在放疗第1周和第4周每日放疗后加用HCPT10mg/d，用生理盐水500ml稀释后静滴，每周连续5天，治疗过程中积极对症处理。
1.3 疗效及毒副反应判定标准 两组患者在放疗前、盆腔外照射结束及腔内照射结束时行妇检及盆腔彩超检查，了解局部肿块消退及盆腔情况。治疗前查血常规、肝肾功能，治疗中定期复查。通过临床和辅检等观察有无明显治疗反应。近期疗效评定按WHO实体瘤疗效评价标准 ［8］ 分为:完全缓解（CR）、部分缓解（PR）、无变化（NC）和病情进展（PD）。毒副反应按WHO1981年统一分级标准 ［9］ 评价，分为Ⅰ～Ⅳ度。
1.4 统计学方法 统计分析采用χ 2 检验。
2 结果
2.1 近期疗效 两组患者近期疗效见表2。
表2 两组患者近期疗效比较（略）
由表2可知:放疗结束时总有效率综合组为80%，单放组为60%，差异有显著性（P<0.05）。
2.2 不良反应比较 两组患者不良反应见表3。
表3 两组患者不良反应比较（略）
治疗期间白细胞减少发生率，综合组45%单放组30%，两组差异无显著性（χ 2 =1.39，P>0.05）。恶心、呕吐发生率，综合组35%，单放组20%，两组差异无显著性（P>0.05）。腹泻发生率，综合组20%，单放组15%，两组差异无显著性（P>0.05）。以上消化道反应及骨髓抑制经给予对症支持及集落刺激因子后均能短时间恢复。所有患者治疗前、中、后肝肾功均无明显变化，未见血尿、便血及其他严重毒副作用，均按计划完成治疗。
3 讨论
局部进展期宫颈癌的主要治疗手段为放射治疗。中晚期病例，单纯放疗疗效较差，其5年生存率在25%～47%，分析失败的原因70%为盆腔内复发，30%为远处转移。近 年来许多学者采用放疗加同步化疗的综合治疗，较单纯放疗能增加局部肿瘤控制降低远处转移率 ［10］ 。化疗药物常选用具有放射增敏作用的铂类抗癌药，但骨髓抑制及胃肠道反应较严重，部分患者不能耐受或使用后疗效仍差。故寻找新的放疗增敏剂将增加临床治疗时的药物选择范围。实验及临床研究显示，TopoⅠ抑制剂具有广泛的抗瘤谱，副反应小，对非周期细胞有放射增敏作用，这有助于提高肿瘤的局部控制率 ［11］ 。
HCPT是细胞周期特异性药物，主要作用于S期细胞，TopoⅠ是其作用靶点。它主要干扰TopoⅠ对DNA切口的再连接反应，即和TopoⅠ和切口的DNA结合形成药物-TopoⅠ-DNA复合物，使断裂的DNA堆积。众所周知，射线引起细胞死亡的主要靶分子是DNA，可引起单链断裂（SSB）和双链断裂（DSB）。M期、G 2 期肿瘤细胞对辐射最敏感，而S期细胞敏感性最差。HCPT可特异性作用于S期细胞，使对射线敏感的G 2 、M期细胞增多从而提高射线杀伤效应。另离体研究显示HCPT对于多种肿瘤细胞具有放射增敏作用 ［11］ ，它可使细胞存活曲线的Do值降低，直接增加细胞对射线的敏感性。此外Lamond等 ［4，5］ 提出TopoⅠ抑制剂阻断射线所造成的DNA断裂的修复，使可修复的单链断裂变为不可修复的双链断裂。所以HCPT能抑制细胞对射线所致的潜在致死损伤的修复和亚致死损伤的修复。从这一方面看，每日放疗结束后用药更为有利。
有研究显示 ［5］ 包括宫颈癌在内的多种肿瘤细胞中TopoⅠ的水平高于正常组织，故HCPT联合放疗在选择性加强对肿瘤细胞的杀伤作用同时，正常组织的损伤反应则可相对减弱。本研究中联合治疗并未明显增加正常组织的损伤。故本研究显示综合组与单纯放疗组相比，既提高了近期疗效，又未增加治疗期间毒副作用及延长治疗时间，患者易接受。因此羟基喜树碱联合放射治疗中晚期宫颈癌的远期疗效还有待于进行更大样本的长期临床观察。
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作者单位:442000湖北省十堰市人民医院