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来氟米特是一种新型的免疫抑制剂，对多种自身免疫性疾病有治疗作用，临床上已证实对类风湿性关节炎的治疗效果显著 ［1］ 。近年来对它的研究已扩展到器官移植的防治及肾脏疾病的治疗。而难治性肾病综合征是肾内科医生所长期面临的棘手问题之一，一直在探索有效的治疗方法。本实验旨在研究来氟米特对难治性肾病综合征的治疗效果及其安全性。
1 资料与方法
1.1 入选标准 （1）激素依赖:应用糖皮质激素治疗有效，但撤药过程中复发2次以上。（2）激素抵抗:应用足量激素治疗达8周以上无效。（3）应用细胞毒药物者停药3个月以上。
1.2 一般资料 28例患者男13例，女15例，病程37.2±15.4（10～47）月，年龄27.5±14.3（20～62）岁，其中激素依赖型11例，激素无效型17例。
1.3 病理类型 符合上述条件的28例患者病理类型为IgM肾病3例，IgA肾病6例，系膜增生性肾小球肾炎5例，膜性肾病4例，系膜毛细血管增殖性肾炎2例，局灶节段硬化性肾炎4例，狼疮性肾炎4例。
1.4 治疗方案 来氟米特联合强的松用药:来氟米特60mg/日×3天，之后20mg/日维持6～9月;强的松0.8mg·kg -1 ·d -1 ，8周后开始减量。其他对症治疗相同。
1.5 疗效判定 （1）完全缓解:尿蛋白<0.3g/24h;血清白蛋白>35g/L;肾功能正常。（2）部分缓解:尿蛋白下降达50%或50%以上，血清白蛋白上升或≥30g/L，肾功能无变化。（3）无效:24h尿蛋白>3g或下降不到50%;血肌酐上升>50%。
1.6 观察指标 观察治疗后2周、4周、8周、12周、16周、20周、24周24h尿蛋白定量、血清白蛋白、肝、肾功能、血、尿常规、血脂，狼疮性肾炎另外观察补体C3、ANA和双链DNA，同时记录不良反应。
2 结果
2.1 观察指标的改善情况 治疗4周、8周、12周、16周、20周、24周时24h尿蛋白定量、血清白蛋白、尿常规、血脂均有改善。见表1。免疫学指标也有所改善:4例狼疮性肾炎患者血浆C3水平由37.17±12.61升高至78.11±15.71（P<0.05）。2例ANA转阴，2例dsDNA转阴。
2.2 疗效 治疗12周时完全缓解率为32.54%，部分缓解率为34.75%，总有效率为67.29%。治疗24周时完全缓解率为43.66%，部分缓解率为39.21%，总有效率为82.87%。
表1 来氟米特治疗前后观察 （略）
2.3 副作用观察 治疗过程中，1例出现皮疹，给予对症治疗后缓解;2例出现一过性转氨酶升高，给予保肝药治疗后恢复正常;1例出现上腹部不适、恶心，对症治疗后缓解。
3 讨论
来氟米特是一种新型的小分子免疫抑制剂，是一种前体药物，进入机体内可转化为具有活性的代谢产物。主要通过以下机制抑制体液及细胞介导的免疫反应。（1）抑制二氢乳酸脱氢酶的活性，从而阻断嘧啶的从头合成 ［2］ 。（2）抑制酪氨酸激酶的活性，阻断核因子-κB（NF-κB）的活化，并进一步阻断多种细胞因子（IL-2、IL-6）介导的信号传导，使T、B淋巴细胞的活化受抑制 ［3］ 。（3）干扰细胞周期依赖激酶活性，抑制淋巴细胞增殖，从而减少抗体的产生和分泌。（4）显著减少具有促炎作用的Th 1 细胞分泌IFN-γ，从而减轻炎症反应;而对于Th 2 细胞来氟米特则能促进其定向分化 ［4］ 。（5）可通过下调内皮和单核细胞黏附分子的表达来抑制外周血单核细胞的跨内皮游走，从而减少单核细胞在炎症部位的聚集 ［5］ 。（6）有实验表明来氟米特能减少IgG免疫复合物在肾小球内的沉积，明显减轻肾小球肾炎的病理表现 ［6］ 。本临床实验结果显示:来氟米特联合激素是治疗难治性肾病综合征的有效药物，与有些报道相符 ［7，8］ 。其安全性高，疗效显著，副作用小，耐受性好。减少激素使用剂量，缩短激素疗程，从而减轻激素的副作用，不失为难治性肾病综合征的一种治疗手段。但由于本实验病例数有限，且无双盲对照，对于其维持用药剂量、疗程、远期疗效、对肾脏病理的改善还有待进一步研究。
【参考文献】
1 Kalden J，Schattenkirchner M，Sorensen H，et al.Five year follow-up:efficacy and safety of leflunomide in patients with active rheumatoid arthritis.Arthritis&Rheumatism，2001，44（9）:173-176.
2 Miceli-Richard C，Dougados M.Leflunomide for the treatment of rheumatoid arthritis.Expert Opin Phamacother，2003，4（6）:987-997.
3 Urushibarn M，Takayanagi H，Koga T，et al.The antirheumatic drug leflunmide inhibits osteoclastogenesis by interfering with receptor activa-tor of NF-kappa B ligand-stimulated induction of nuclear factor of activated T cells.Arthritis Rheum，2004，50（3）:794-804.
4 Petya Dimitrova，Alla Skapenko，Rudolf Schleyerbach，et al.Im-munomodulatory functions of leflunomide:inhibition of T helper（Th）1cell activation and promotion of Th2differentiation.Arthritis&Rheuma-tism，2001，44（9）:216-221.
5 Johannes Grisar，Daniela Eselbock，Marcus D Koller，et al.Leflunomide reduces transendothelial migration.Arthritis&Rheumatism，2001，44（9）:297-303.
6 Chow KM，Szeto CC.Leflunomide and anti-glomerular basement mem-brane glomerulonephritis:comment on the letter by Bruyn.Arthritis Rheum，2004，50（1）:336-337.
7 Tai Gen Cui，Zhao Hui Ni，Hang Liu，et al.Efficacy and safety results from an randomized，Cyclophamide-controlled study.American Society of Nephrology renal week.2003.Poster Board Number:SA-P0697.
8 张凤山，赵银环，孙铀，等.来氟米特治疗1例狼疮性肾炎的临床研究.中华风湿病学杂志，2002，6（4）:282-284.
作者单位:100020北京，首都医科大学附属北京朝阳医院肾内科