点击显示 收起
多发性骨髓瘤（MM）是以骨髓微环境中浆细胞恶性增殖为特征的B细胞恶性肿瘤，伴有骨基质和骨小梁大量破坏，形成溶骨性骨质破坏——即骨髓瘤骨病，引起骨痛、病理性骨折、截瘫和高钙血症，偶尔引起神经压迫综合征，严重影响患者的生存质量。
1 发生率
MM发生率在美国为3～4/10万人，每年有13，500名新发病人，黑人>白人，男：女=3：2，过去30年以400%的发生率增加，其中<50岁的发病率增加提示环境因素的致病作用。中位发病年龄为65岁，3%患者年龄＜40岁［1 ］。
2 发病机理
2.1 正常骨重建［2］ 在正常骨的重建过程中，破骨细胞（OC）引起的旧骨重吸收与成骨细胞（OB）引起的新骨重建维持一动态平衡。OC为骨吸收的主体细胞，OB和骨基质也是破骨细胞发挥骨吸收功能的不可缺少因素。
2.1.1 成骨细胞（OB） 有以下作用：(1)为骨髓基质细胞的组成成分，支持造血干细胞的增殖和分化；(2)参与OC的激活、分化、成熟；(3)生成IL-6等因子，参与骨吸收；(4)分泌骨钙素（BGP）、骨桥蛋白(OPN)等多肽因子，参与成骨过程；(5)OB表达一对特异性因子——RANKL(细胞核因子κB受体活化因子配基)和OPG（护骨素），分别促进骨吸收和抑制骨吸收。
2.1.2 骨基质 有以下作用：(1)诱导和调控OC的活化和骨吸收——通过OC膜整合素实现；(2)多肽分子（骨钙素、骨桥蛋白等，由OB分泌，储存于骨基质）与OC膜整合素序列结合，形成细胞外基质整合素——细胞骨架信号传递分子复合物，影响OC的基因表达；(3)生成基质金属蛋白酶（MMPs）：MMPs是一类具蛋白溶解酶活性的锌依赖性内肽酶家族，可溶解许多细胞外基质。与肿瘤浸润或转移有关。
2.1.3 破骨细胞（OC） OC在骨吸收与重建中起启动作用，OC的骨吸收过程为：OC黏附骨面，变为吸收态，形成波状缘，进行破骨活动。在此过程中，OC合成、分泌多种溶酶体酶降解胶原等有机骨基质，形成吸收小凹。这些酶主要有组织蛋白酶K（CK）和MMPs。
2.1.4 RANKL/OPG系统是OC生物学中必要的最终的效应因子 RANKL/OPG是一对由OB分泌的分别促进和抑制骨吸收的因子。生理条件下，两者维持一动态平衡。无诱导条件下，OPG的表达占优势。IL-1β、IL-6、TNFα、MMPs等均通过RANKL/OPG系统引起骨吸收。
2.2 骨髓瘤骨病发病机制 仍不清楚。
2.2.1 骨髓瘤骨病的研究历史 骨活检病理切片显示，骨髓瘤细胞浸润部位的骨质破坏增强，OC数量增多。进一步证实OC为多发性骨髓瘤骨病发生的主要效应细胞。OC可能通过分泌破骨细胞激活因子（OAFs）引起溶骨性骨质破坏。OAFs主要由IL-1β、IL-6、TNFα和TNFβ组成，其中，IL-1β和IL-6为主要的溶骨因子［3］。
此外，骨髓瘤骨病也可能与患者产生的MMP-1、MMP-2、MMP-9等增加有关［4］。
但在活体实验中，上述因素均不能单独引起骨质破坏。
2.2.2 RANKL/OPG系统为MM骨病的主要的终末效应因子 近年的研究发现：（1）MM中存在RANKL/OPG比率失衡——RANKL表达上调，OPG表达下降，这种变化与MM骨病的发生有关。RANKL主要由骨髓基质细胞（BMSCs）表达，IL-1β、骨髓瘤细胞（MMC）对RANKL的产生有正向刺激作用，MMC与BMSCs之间的作用可能是通过细胞-细胞间接触产生的。人MM骨病的发生与RANKL上调、OPG下调引起的RANKL/OPG比率异常有关；（2）RANKL/OPG比率异常与MM骨病范围、肿瘤负荷和预后有关。（3）MMC与OC的生长有交互支持和促进作用；且OC可保护MMC免于凋亡和细胞毒药物的杀伤。推测在MM中，MMC与OC形成了恶性循环生长圈。该结果与临床上广泛的骨质破坏常和MMC恶性扩张引起的高肿瘤负荷相伴随的事实一致［5］。
2.2.3 骨髓瘤骨病的发病机制 可能为：一旦MMC浸润骨髓，MMC黏附于骨髓基质细胞分泌OAFs，包括IL-1β、IL-6、TNFα和TNFβ（LT）等，这些因子促进基质细胞和OB分泌过多的RANKL，引起RANKL/OPG比率异常，使OC活化、分化和成熟加强，骨形成减弱，引起骨髓瘤骨病［1］。
3 骨髓瘤骨病的临床表现［1，6］
骨痛和溶骨性骨质破坏是本病的突出临床表现。大约70%～80%患者有不同程度的骨痛，部位以腰背部最多见，其次为胸骨、肋骨和下肢骨骼。
由于本病患者常有严重骨质疏松，可在稍用力或不经意情况下发生病理性骨折，突然的、严重的疼痛可能为骨折的信号。脊椎骨折造成的机械性压迫可引起神经系统症状，严重者造成截瘫。若截瘫时间过久即使经过有效治疗，患者也很难恢复行走，极大地影响患者的生存质量。
高钙血症发生于30%的患者，可引起乏力、口渴。
也可出现骨骼肿物，瘤细胞由骨髓向外浸润骨质、骨膜及临近组织形成肿块。局限于一个部位的孤立性浆细胞瘤较少见，最终可演变为多发性骨髓瘤。
患者可因骨痛或腰腿痛不予重视，或就诊于骨科，被误诊扭伤、骨折、骨结核或骨肿瘤而延误病情。
4 诊断与鉴别诊断［6］
由于本病患者早期可无骨痛、贫血或血常规、尿常规改变，诊断主要依据以下三方面实验室检查。
4.1 诊断标准 (1)骨髓浆细胞>10%，并有异常浆细胞（骨髓瘤细胞主要为原始浆细胞或幼稚浆细胞）或组织活检证实为骨髓瘤细胞；(2)血清中出现大量单克隆免疫球蛋白（单克隆免疫球蛋白可在血清蛋白电泳的γ区或β区或α2区出现一窄底高峰，又称M蛋白）：IgG>35g/L，IgA>20g/L，IgD>2.0g/L，IgE>2.0g/L，IgM>15g/L，或尿单克隆免疫球蛋白轻链（即尿本周氏蛋白）>1.0g/24h；(3)无其他原因的溶骨性病变或广泛骨质疏松。
对于有条件的医院应进一步作下列检查：（1）免疫分型：用患者骨髓进行检查，CD10、CD19、CD20等B细胞标记单抗、CD38、CD138浆细胞标记单抗表达增高。（2）细胞遗传学检查：多表现为14q+、del（14）、t（11；14）；（3）β2微球蛋白：血或尿中均可升高，为预后不良的因素。特别是血的含量，不受肾功能的影响。
4.2 鉴别诊断
4.2.1 扭伤 多有外伤史，软组织有压痛，X线检查无异常。
4.2.2 骨质疏松、骨折 有相应的X线表现，但对于中老年患者严重骨质疏松或反复发生骨折的，应警惕骨髓瘤骨病。注意查血免疫球蛋白和血清蛋白电泳等以早期明确诊断。
4.2.3 骨结核 部分患者可因低热、骨痛误诊为骨结核、骨肿瘤等，手术后骨活检证实为骨髓瘤骨病。
4.2.4 骨转移癌等疾病 多伴成骨形成，溶骨性缺损周围有骨密度增加，且血清碱性磷酸酶明显升高。
5 骨髓瘤骨病的检查手段
5.1 X线检查 在本病诊断中具有重要意义。阳性病变部位主要在颅骨、骨盆、肋骨、脊椎骨，也可见于四肢骨。典型表现为以下三种：(1)穿凿样溶骨性病变，为多发性类圆形透亮区，为本病的特殊X线表现。以颅骨、骨盆最易发现。(2)弥漫性骨质疏松。(3)病理性骨折，最常见于下胸椎及上腰椎，也见于肋骨等处。
5.2 MRI 可先于X线发现骨骼病变。对X线疑似病例可行核磁共振检查以明确溶骨性病变的部位。
5.3 PET 有利于判断病灶的范围及是否活动。
6 骨髓瘤骨病的治疗对策
(1)无脊柱溶骨性病变者可适当活动，防止骨质脱钙；有脊柱病变者应限制活动量，以免发生压缩性骨折。避免危险的生活方式，如攀登、在冰上或浴室滑倒。(2)化疗或干细胞移植。(3)纠正骨痛和高钙——双磷酸盐的应用［7］：治疗骨髓瘤骨病最好的途径是治疗MM并控制高钙。双磷酸盐可起到这双重作用。打破MMC与OC的恶性循环［7］。双磷酸盐为内源性焦磷酸盐的类似物，以一碳原子取代了焦磷酸盐中心的氧原子。这种结构可抵御水解，且其中含羟基的链与钙和骨盐有高亲和力。故双磷酸盐对骨有亲和力，应用于体内后，首先进入骨吸收部位，一旦沉积于骨表面，即被OC吸收。①双磷酸盐的作用：与骨结合，直接抑制骨吸收； 改变骨基质的活性，影响其对OC的激活；抑制破骨细胞活性，使其波状缘消失，抑制肌动蛋白合成，抑制溶酶体酶等酶的活性，干扰OC对骨的吸附和重吸收； 抑制 MMP-1的分泌及骨基质的降解；缓解MM相关的疼痛，提高生活质量。抗MM作用：减少IL-6、TNF的含量；促进MMC 凋亡；直接抑制MMC的生长；通过T细胞激活抗MM的免疫反应；抗血管新生作用；动物模型中已显示出抗MM效应。②双磷酸盐的用法：帕米磷酸盐（pamidronate）90 mg/次静脉点滴至少6h，1个月1次。肾功能不全者适当减量。或脞来磷酸(zoledronate)4mg/次静脉点滴至少15min，脞来磷酸的功效为帕米磷酸盐的100倍。最好在化疗间歇应用。注意补钙和维生素特别是VitD3。饮用橘汁或咖啡可降低疗效。③疗程：无确切疗程。应持续应用，除非患者不能耐受。双磷酸盐可明显缓解患者的骨痛，减少骨折的发生，但对患者的长期生存无延长。孤立浆细胞瘤、髓外浆细胞瘤或惰性骨髓瘤不推荐使用双磷酸盐。(4)止痛：痛剧时可给予吗啡类药物。(5)骨折整形：如给予脊椎成型术，防止形成截瘫。(6)局部放疗：主要用于孤立浆细胞瘤或髓外浆细胞瘤。(7)治疗MM骨病的新药：抗RANKL疗法：如AMGN0007（RANK-FC融合蛋白）、OPG类似物、抗MMP疗法和抗IL-6抗体等均已投入临床试验。将为骨髓瘤骨病患者带来新的福音［8，9］。
【参考文献】
1 Edgardo JC，Angtuaco，MD，Athanasios BT，et al.Multiple myeloma:clinical review and diagnostic imaging.Radiology，2004，231:11-23.
2 于世风.破骨细胞及其骨吸收调控研究进展.中国骨质疏松杂志，2001，6(1):78-83.
3 Kawano I，Yamamoto I，Iwato K.Interleukin-1 beta rather Lymphotoxin as the major bone resorbing activity in human multiple myeloma.Blood，1989，73:1646.
4 Kelly T，Bφrset M，Abe E，et al. Matrix Metalloproteinases in multiple myeloma. Leukemia and Lymphoma，2000，37(3-4):273-281.
5 黄仲夏，RANKL/OPG与人多发性骨髓瘤骨病的关系. 国外医学·生理、病理科学与临床分册，2005，25（2）：151-152.
6 黄仲夏，陈世伦.多发性骨髓瘤的诊治思路. 中国全科医学，2004，7(8):546-547.
7 berenson JR，Hillner BE，Kyle RA，et al.American society of Clinical Oncology clinical practical guidlelines:The role of bisphosphonates in multiple myeloma.Journal of clinical oncology，2002，20(17):3719-3736.
8 Greipp P，Facon T，Williams CD，et al.Single subcutaneous dose of an osteoprotegerin(OPG) constrct，in patients with multiple myeloma.Blood，2001，98(11):775a.
9 Body JJ，Greipp P，Coleman RE，et al.A phase I study of AMGN-0007，a recombinant osteoprotegerin construct，in patients with multiple myeloma or breast carcinoma relate.Cancer Supplement，2003，97(3):887-892.
作者单位：100020 北京，首都医科大学附属北京朝阳医院血液肿瘤科
(编辑：秋 实)