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【摘要】 目的 考察克拉霉素分散片的制备工艺和最优处方。方法 以分散均匀度为考察指标，采用正交设计试验，对克拉霉素分散片处方进行筛选。结果 按优化后处方制备的克拉霉素分散片各项指标合格，溶出度测定表明本品溶出度较普通片快。结论 本法研制的克拉霉素分散片处方合理，工艺可行，体现了分散片的特点。
【关键词】 克拉霉素分散片；分散均匀度；正交试验；溶出度
克拉霉素是新大环内酯类抗生素，能穿透细菌细胞壁而可逆地与核糖体50S亚基结合，阻滞转肽作用和易位作用，从而有效地终止链延长，抑制RNA依赖性蛋白质的合成，产生抗菌作用。
分散片是一种新型固体制剂，具有崩解迅速、溶出均匀、生物利用度高等特点，既可口服，也可用少量水制成混悬液后服下，可避免片子的体积较大或一次需服用多片时对老人和吞咽困难的患者带来麻烦。因此制备克拉霉素分散片具有重要的治疗意义和广阔的市场前景［1］。
本实验以分散均匀度为考察指标，采用正交设计试验优化处方，并通过对克拉霉素分散片体外溶出度的测定与原片剂进行了比较。
1 仪器与材料
Agileng高效液相色谱仪（美国安捷伦），ZRS-8G智能溶出仪（天津大学无线电厂），HG-53型快速卤素水分测定仪（瑞士梅特勒公司），ZBS-6E智能崩解试验仪（天津大学无线电厂），S/250-40冲压片机（德国科里安），GFFJ-8微粉碎机组（江阴瑰宝实业总公司），流化床（德国GEA）。
交联羧甲基纤维素钠（cCMC Na，荷兰DMV公司），微晶纤维素(PH101)（MCC，湖州展望），十二烷基硫酸钠（诸暨丰盈），聚乙烯吡咯烷酮（PVP，湖州展望），微粉硅胶（湖州展望）。
2 方法与结果
2.1 处方中药物粒度、辅料种类的选择
2.1.1 药物粒度的选择 药物的粒度是控制分散片质量的关键因素之一。为加速药物的溶出并使分散片遇水崩解后形成均匀的分散体，药物在制备成分散片前需经微粉化处理。
2.1.2 填充剂种类的选择 因为本品种药粉黏性较大，不加填充剂成形性不好，且崩解慢，以乳糖做填充剂，虽压缩成形性较好，但不利于崩解，且溶出度较低；以微晶纤维素（PH101）为填充剂，各种指标完全符合分散片的要求，故选择微晶纤维素（PH101）为填充剂。
2.1.3 黏合剂的选择 PVP表面具有亲水性，压片后水分易湿润、渗入，片剂易崩解，也有利于药物的溶出，故选5％PVP·60％乙醇溶液作为黏合剂。
2.1.4 崩解剂的选择 交联羧甲基纤维素钠（cCMC-Na）溶胀性强，具有优良的崩解作用。
2.1.5 增溶剂的选择 克拉霉素为脂溶性药物，加入表面活性剂十二烷基硫酸钠为增溶剂，促进了药物的溶出。
2.1.6 助流剂的选择 微粉硅胶在制粒压片中有利于改善颗粒的流动性，同时硅胶表面的硅醇基吸附药物后能显著的提高难溶药物的崩解和溶出速率。
2.2 处方的正交设计
2.2.1 因素水平的确定 2.1项下试验选择确定了药粉粒度、辅料的种类等，现采用正交设计方法筛选出最优的辅料用量组合，对处方中交联羧甲基纤维素钠（cCMC-Na）、微晶纤维素、十二烷基硫酸钠、微粉硅胶的用量配比按L9（34）正交表进行筛选。正交试验设计因素和水平见表1。表1 正交设计试验因素和水平
2.2.2 试验过程 取克拉霉素中间体粉末，按照表1比例加入辅料，制成9种分散片，测定分散均匀度。
2.2.3 考察指标 以制得的分散片的分散均匀度为考察指标。具体方法为：取9种分散片各3片，置(20±1)℃的100ml水中振摇，记录全部崩解并通过二号筛的时间（以秒为单位），以此选择最佳的辅料配比。
2.2.4 正交试验 结果见表2。 表2 正交设计试验结果表2极差（R）分析结果显示，各因素对产品分散均匀性的影响按A＞B＞D＞C递减，制备克拉霉素分散片的最优配比条件为A2B1C1D2。
2.3 处方的确定及制法
2.3.1 处方 克拉霉素138.75g，cCMC-Na7.50g，微晶纤维素95.00g，十二烷基硫酸钠1.25g，微粉硅胶7.50g，制成1000片，每片0.25g。
2.3.2 制法 按处方量称取克拉霉素，以微晶纤维素为填充剂，cCMC-Na为崩解剂，十二烷基硫酸钠为增溶剂，5％PVP·60％乙醇溶液为黏合剂，微粉硅胶为助流剂，用GEA流化床一步制粒，压片即得。
2.4 含量测定方法
2.4.1 色谱条件 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以磷酸盐缓冲液（取磷酸二氢钾9.11g，加水溶解并稀释至1000ml，加三乙胺2ml，用磷酸调节pH值至5.05）-乙腈（600：400）为流动相；检测波长为210nm；流速为每分钟1.0ml；柱温45℃。理论板数按克拉霉素峰计算不低于3000；拖尾因子不得过2.0；克拉霉素峰与相邻各杂质峰的分离度应符合要求［2］。
2.4.2 标准液的制备 取克拉霉素对照品适量，精密称定，加流动相溶解并定量稀释制成每1ml中含0.35mg的溶液。
2.4.3 供试液的制备 取本品适量，研细，精密称取（约相当于克拉霉素35mg），置100ml量瓶中，加流动相充分振摇使溶解并稀释至刻度，滤过，取续滤液。
2.4.4 测定方法 精密量取续滤液20μl，注入高效液相色谱仪，按2.4.1项下色谱条件测定，以进样量（μg）为横坐标，峰面积积分值为纵坐标，绘制标准曲线，回归方程Y＝144.3+96572X，r＝0.9999，线性范围为0.104～1.144μg。
2.5 处方的质量考察
2.5.1 分散均匀度的考察 取分散片2片，置（20±1）℃的100ml水中，振摇2min，结果全部崩解并通过二号筛。
2.5.2 分散片溶出度考察 分别取克拉霉素分散片与普通片各6片，参照溶出度测定法第一法，以0.1mol／L醋酸盐缓冲液900ml为溶出介质，浆转速100r/min，依法操作，在1，2，5，10，20，30，60min时，取溶液10ml经0.45μm微孔滤膜滤过，并及时补加同温介质10ml，精密量取续滤液6ml，蒸干，加水溶解于2ml量瓶中，定容至刻度，摇匀，为供试品溶液；另取质量差异检查项下的分散片和普通片各20片，研细，精密称取适量（相当于1片的平均质量），按2.4.2项下的方法制备对照液，取上述溶液，按2.4.1项下检测条件，将对照液中克拉霉素的含量指定为相当于溶出度的100％。计算积累溶出百分率［3］。绘制溶出曲线，见图1。 图1 克拉霉素分散片与普通片的溶出特征比较
3 讨论
预试验曾试用交联聚乙烯吡咯烷酮（PVPP）作为崩解剂，由于其吸湿性强，易出现粘冲现象，后将原料、cCMC-Na、超微粉碎后，微粒的堆密度减少，表面积增大，表面自由能也随之增大，崩解时间明显加快，且有效的增加了溶液的混悬均匀性。依照优化后的处方和工艺制得的克拉霉素分散片，崩解快，分散均匀，10min时，溶出度均在90％以上，体现了分散片的特点。
【参考文献】
1 李眉. 分散片在新药报批药学部分存在的几个问题. 中国新药学杂志，1999，8（12）：794.
2 国家药典委员会编.中国药典. 二部. 北京：化学工业出版社，2005，附录6，75.
3 Watanabc Y, Koizumi K, Zama Y. New compress tablet rapidly disintegrating in saliva in the mouth using crystalline cellulose and a disintegrate.Biol Pharm Bull,1995,18(9):1308.
作者单位： 225321 江苏泰州，扬子江药业集团有限公司
(编辑：海 涛)