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【摘要】 目的 比较缬沙坦（Valsartan，Vals）和非洛地平（Felodipine，Felo）治疗轻、中度原发性高血压病的肥胖病人临床疗效及其对代谢的影响。方法 将96例轻、中度原发性高血压肥胖病人［体重指数（BMI）≥30kg/m2，收缩压（SBP） 140～179mmHg， 舒张压（DBP） 90～109mmHg，年龄为45～65岁之间］，随机分为Felo组48例和Vals组48例。两组病人实验开始前2周均只给予安慰剂，列为安慰剂组。2周后Felo组采用非洛地平缓释片5 mg，每日晨起时口服,1次/d; Vals组采用缬沙坦片80mg, 口服, 1次/d,4周后血压控制不满意（DBP＞90mmHg）, 剂量加倍。两组疗程均为16周。两组患者均测定治疗前后的血压（BP）、体重指数（BMI）、血浆去甲肾上腺素（Plasma NE）、胰岛素抵抗指数（HOMA-IR），治疗过程中没有提出饮食忠告。结果 Felo组和Vals组降压作用均很明显，分别为-18.9/13.6mmHg 和-19.3/15mmHg, 和安慰剂组比较P＜0.001。但Felo组和Vals组二者降压效果差异无显著性。然而，非洛地平使血浆NE 增加（+124 pg/ml, +38.2%, 和安慰剂组比较，P＜0.05；和Vals组比较，P＜0.01），而对BMI以及HOMA-IR无影响；缬沙坦不影响血浆NE，但使BMI以及HOMA-IR明显降低（BMI -1.7 kg/m2, -4.7%, 和安慰剂组比较P<0.01；HOMA-IR -1.6, -20%,和安慰剂组比较，P＜0.05）。结论 在高血压肥胖病人治疗上，缬沙坦和非洛地平比较有其优势，因为缬沙坦不但可以降低血压，而且可以改善病人肥胖相关代谢性疾病。
【关键词】 肥胖；高血压病；非洛地平；缬沙坦
临床研究证实，超重和肥胖是高血压独立危险因素，且高血压病发病机制复杂，常与中央型肥胖、葡萄糖代谢紊乱等并存，其间联系又和胰岛素抵抗（IR）有关。因此，肥胖病人选择降压药物不但要求疗效确切，还需要其能够改善肥胖相关代谢性疾病。本文旨在观察非洛地平（Felo）和缬沙坦（Vals）对于肥胖病人的降压效果，同时比较两种药物对肥胖病人相关的代谢性疾病的影响。
1 对象与方法
1.1 对象 选择门诊及住院高血压患者96例, 性别不限，体重指数（BMI）≥30kg/m2，血压根据世界卫生组织/国际高血压协会关于高血压的诊断标准,选择轻到中度高血压病患者，即收缩压（SBP） 140～179mmHg，舒张压（DBP）90～109mmHg, 男51例, 女45例。排除糖尿病、肝肾疾病患者，6个月内有心绞痛、心肌梗塞、卒中发生的患者，充血性心力衰竭、继发性高血压以及对药物有超敏反应的患者。两组年龄、性别、体重指数、血压等条件差异无显著性（P＞0.05），具体数据见表1。
表1 两治疗组人口统计以及实验给药前临床基本特征 略
1.2 方法 采用随机、开放、平行对照法, 试验期为16周。病人实验开始前2周均只给予安慰剂，列为安慰剂组，在此期间，患者停用了以往服用的抗高血压药物以及一切影响血压的药物，以使患者达到临床基础特征（baseline）, 2周后患者血压水平经测量在实验要求范围内，随即分为Felo组和Vals组，Felo组采用非洛地平缓释片5mg，每日晨起时口服,1次/d; Vals组采用缬沙坦片80mg，口服, 1次/d。4周后血压控制不满意（DBP＞90mmHg）, 在余下的12周内剂量加倍，整个实验期间不提出饮食忠告。
1.3 观察指标 在给予安慰剂的2周时间结束时以及降压药物实验结束时分别测得BP、BMI、血浆NE、HOMA-IR。
1.3.1 血压测定 按国际标准测血压,由固定医生在患者晨起服药前在安静环境下测得，测量前患者必须坐位休息10min。共测量3次，每次间隔2min，取平均值。
1.3.2 BMI 患者在禁食状态下着单衣,去鞋帽后测得体重, BMI=体重（kg）/身高（m2）。
1.3.3 血浆NE的测定以及HOMA-IR的状况评估 晨起后8:00～9:00间经肘前静脉抽取血液样本, 在4°C温度下以300rpm速度离心20min, 获取血浆样本后,将其在-80℃温度下保存。根据 Remie and Zaagsma［1］的方法使用高性能液相色谱法（HPLC）测得。用稳态模式评估法［2］计算胰岛素抵抗指数（ HOMA-IR）。HOMA-IR = 空腹胰岛素×空腹血糖/ 22.5。该值作为简易胰岛素敏感性指数,以此估测肥胖患者IR状况。
1.4 统计学方法 计数资料以均数±标准差（±s） 表示,组间、组内各数据采用方差分析。P＜0.05为差异有显著性，P＜0.01为差异有非常显著性。
2 结果
参加实验的96例患者有5例因为副作用或是无法配合实验进行而中途退出，Felo组3例和Vals组2例。参加实验的患者，其人口统计以及临床基础特征配对良好（见表1）。实验过程中，有61例患者服药4周后DBP＞90mmHg，说明降压效果不佳需要增加剂量，其中Felo组28例和Vals组33例。主要研究结果见表2。
表2 两组患者治疗前后相关数据比较 （略）
2.1 两组治疗前后血压比较 Vals组和Felo组均降压明显，Vals组16周后SBP/DBP平均降低17.3/14 mmHg （-10.8/13.8%, 和安慰剂组比较P＜0.001），Felo组16周后SBP/DBP平均降低17.9/12.6mmHg（-11.2/12.5%,和安慰剂组比较P＜0.001）, Vals组和Felo组降压效果差异无显著性。
2.2 两组治疗前后BMI比较 Vals组BMI治疗前后差异有显著性（-4.7%,和安慰剂组比较P＜0.01）， Felo组BMI治疗前后差异无显著性。
2.3 两组治疗前后血浆NE水平比较 Felo组16周后血浆NE水平明显增高，而Vals组没有增高，Felo组和Vals组比较，血浆NE改变差异有显著性（P＜0.01）。
2.4 两组治疗前后HOMA-IR比较 Vals组治疗16周后HOMA-IR明显降低（-20%, 和安慰剂组比较P＜0.05 ），而Felo组HOMA-IR改变不明显。
3 讨论
缬沙坦是新一代非杂环类血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂，有高度选择性和特殊的直接作用，它不是一种前体药物，能有效拮抗AT1受体，不但阻断体内经典途径（肾素-血管紧张素-醛固酮系统），还阻断非经典途径（由蛋白介导和激活，直接由血管紧张素原转变为AngⅡ）合成的血管紧张素Ⅱ对AT1的亲和作用［3］。非洛地平是一种新型二氢吡啶类钙通道阻滞剂，降压作用缓和持久，降压效果理想，该药通过降低外周血管阻力而降低动脉压，对小动脉平滑肌有高度选择性［4］。本研究结果显示，对于轻到中度原发性高血压肥胖患者，使用缬沙坦或非洛地平行单一疗法，均能有效地降低血压，在降压效果上二药差异并无显著性。
胰岛素抵抗是指在血糖调节方面，组织细胞对胰岛素的敏感性降低，使血糖不能有效地从循环中移除而进一步刺激胰岛素释放，导致高胰岛素血症［5,6］。高胰岛素血症是高血压病的重要特征, 是心血管疾病的独立危险因素,与高血压病的发生、发展、治疗及预后都密切相关。缬沙坦有改善高血压病患者的胰岛素抵抗的作用, 在稳定降压的同时不同程度的改善高胰岛素血症［7］。钙拮抗剂对高血压病（IE）患者胰岛素（IS） 敏感性的影响报道不一。一般认为钙拮抗剂对EH 患者IR 影响不大［8］,但有些学者的研究结果与此相反, 认为钙拮抗剂如氨氯地平、维拉帕米有改善EH 患者IR 的作用［9～11］。余宏伟研究结果［12］显示非洛地平在降压治疗的同时能改善EH 非肥胖患者的IR, 而对EH 伴肥胖患者的IR无明显改善作用。其机制可能是非洛地平抑制血管平滑肌的钙离子跨膜内流, 扩张血管平滑肌, 增加骨骼的血流量, 提高肌体IS 受体对IS 的敏感性, 从而改善了周围组织对葡萄糖的利用。而EH 肥胖患者IR 的产生除与EH 相关外, 可能主要是由于体内脂肪细胞的肥大和增生, 使组织细胞上IS 受体数目减少、活性下降及受体后缺陷所致。这与本研究结果一致，非洛地平治疗组HOMA-IR改变不明显。因此, 接受非洛地平治疗EH 肥胖患者,应改变生活方式, 如减肥、低热量膳食、长期坚持锻炼活动, 才能改善IR, 减少冠心病的发生。
至于降压药物对血浆NE水平的影响，本实验研究结果和先前的一些研究结果一致［13～15］，非洛地平导致血浆NE明显增高，而缬沙坦对其无明显影响。由于血浆NE测定水平有限，虽然这种测定广泛运用于临床研究去评定交感活性，但毕竟是一个间接的依据［16］。我们的研究结果也提示在治疗过程中，非洛地平可引起反射性的交感活性增加，但缬沙坦不会引起，这可能与其不同降压机制有关。虽然具体机制有待进一步研究，但从理论上来说，由于交感活性增加会加速高血压病进展也降低了高血压心脏病的存活率［17,18］，所以不增加交感活性的降压药物更优。
本研究结果发现缬沙坦组并没有限制肥胖患者饮食，但其BMI降低，是否这种现象说明缬沙坦改善了胰岛素抵抗从而导致BMI降低还有待研究。
总之，本研究结果说明了对于肥胖病人高血压的治疗，血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂缬沙坦和新型二氢吡啶类钙通道阻滞剂非洛地平有着相同的降压效果，但是因为缬沙坦能够降低胰岛素抵抗指数，故可以改善肥胖病人与肥胖相关的代谢性疾病，且其没有交感激活作用，所以对于高血压肥胖病人，缬沙坦更有其自身优势。
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作者单位： 410013 湖南长沙，中南大学湘雅三医院
（编辑：宋 冰）