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【关键词】 反复呼吸道感染
引起小儿RRTI的相关因素很多，国内外各家报道不一，可能与被动吸烟、受凉、母乳喂养不成功、滥用药物、体内缺乏微量元素、胎儿期受惊吓等有关，但也有报道主要与免疫功能降低、变态反应有关，本文就儿童RRTI的危险因素和可能发病机制综述如下。
1 RRTI与被动吸烟的关系
RRTI与胎儿及儿童被动吸烟有关。尤其对下呼吸道感染是一个非常强的危险因素［2］。一项研究表明被动吸烟对上呼吸道感染不增加其危险性，但有增加并发症的危险［3］。在家中被动吸烟的孩子比在日托中心（幼儿园）被动吸烟的孩子患下呼吸道感染的几率更高，是因为在家中孩子更增加暴露和脆弱易患性［4］。据统计，与被动吸烟有关的下呼吸道感染率是47%［5］。胎儿期被动吸烟时，CO和尼古丁除可以刺激神经末梢释放儿茶酚胺使子宫肌肉内血管和胎盘动脉收缩，导致子宫胎盘缺血缺氧外，尼古丁还可作用于凝血因子使血液成高凝状态，导致胎盘血流减少，营养降低，从而使宫内胎儿长期慢性缺氧，导致生理性胎儿呼吸运动频率降低，造成呼吸功能先天不足［6］。生后更容易发生呼吸道感染。邬刚等人还报道被动吸烟可造成儿童细胞免疫功能（CD4、CD4/CD8）及体液免疫功能（IgG、IgA、IgM）均明显低于健康儿童［7］。并且被动吸烟直接损害呼吸道黏膜上皮降低黏膜清除能力，暴露于香烟烟雾环境中可降低肺功能，使其容易发生病毒感染、喘息性疾病和肺炎等呼吸道感染。因此，要提倡禁烟，至少在儿童经常活动场所。
2 RRTI与血铅的关系
铅可使人体白细胞减少，白细胞吞噬能力下降及抗体的效价降低，从而使免疫系统受到抑制。还会引起血红蛋白合成障碍，抵抗力降低，Pb-Zn拮抗、Pb-Fe拮抗、Pb-Ca拮抗，使体内Ca、Zn、Fe元素缺乏，T、B细胞增殖分化障碍，IgG亚类缺陷，影响免疫功能［8］。而铅对呼吸道的不良刺激，也会降低局部防卫机能，从而引起RRTI发生。
3 RRTI与微量元素的关系
3.1 锌 锌（Zn）与免疫功能有密切关系，Bondestam等研究表明［9］，Zn能增强吞噬细胞吞噬能力、趋向活力及杀菌、抑制病毒，而且通过超氧化物歧化酶保持吞噬细胞内自由基水平，锌主要参与免疫功能相关酶活性如胸腺激酶、脱氧核苷酸转移酶等。Zn缺乏引起免疫器官肠系膜淋巴结、脾脏、胸腺萎缩，T细胞功能不全、免疫反应低下。缺Zn同时使维生素A还原酶活性降低，导致维生素A合成减少，从而造成上皮细胞特别是支气管内膜上皮细胞的生长和修复障碍，柱状上皮易变为鳞状上皮失去保护，从而引起RRTI发生。
3.2 铁 铁（Fe）缺乏会造成Hb合成减少，导致儿童贫血发生，Angela等研究表明［10］Fe缺乏影响T细胞活性而B淋巴细胞成熟障碍产生的功能性细胞因子及抗体减少，从而使免疫力下降，细胞色素氧化酶、过氧化物酶、核苷酸还原酶属铁依赖酶，当铁缺乏时可使机体广泛代谢异常，T细胞数及功能减低。有研究表明，对于RRTI的患儿补充口服铁制剂可降低RRTI发病率，增强体质［11］。
3.3 钙 缺钙（Ca）主要是由于体内维生素D不足引起。1,25-（OH）2D3具有细胞因子调节免疫功能的作用，调节免疫细胞的分化与增殖。维生素D缺乏，中性粒细胞的趋化性和吞噬功能异常，各种免疫活性细胞增殖和分化受损，使感染发生率增高，易引起RRTI。
4 与滥用抗生素、激素有关
随着个体开业者增加，不合理使用抗生素、激素现象日趋严重，部分诊所及医院片面追求经济效益，以致不合理使用抗生素。在儿科临床上不合理应用抗生素主要是因为诊断不明，而盲目长期使用广谱抗生素所致，或无根据的超大量应用抗生素。多数患儿长期应用抗生素后会出现乏力、面色无华、多汗、贫血及白细胞减少等体质虚弱现象，其原因除疾病本身对机体影响外，易可能因滥用抗生素的副作用所致［6］。剂量不当、疗程不充分或过长等，导致患儿延误病情，免疫力下降。滥用抗生素导致细菌产生耐药性，当孩子出现发热等症状时，家长迫不及待的给患儿服用消炎药，不管需要不需要而且多次更换。发热一退就擅自停药，这些情况使致病菌暂时抑制反而成为慢性病灶，如慢性扁桃体炎、慢性咽炎等，细菌长期处于隐伏状态，一旦受凉、过劳或抵抗力低下，就又引起发病。现在的家庭大多只有一个孩子，一旦有病全家焦急，有些医生为能达到立竿见影的疗效也往往给患儿使用激素，来迅速减轻症状，这样使患儿免疫力进一步下降，不断造成新的感染，形成恶性循环，发生RRTI。
5 母乳喂养对RRTI的影响
对于下呼吸道感染的危险因素，有研究发现母乳喂养的孩子比非母乳或母乳量少的孩子有保护性作用。对于母乳喂养的保护性作用，作用最强是对0～5个月的孩子，在Arctic和世界其他部分有相似报道，尽管不完全一致。母乳喂养减少呼吸道感染的机制尚未完全研究透彻。可能母乳是一种被动性保护。母乳通过多种渠道作用于婴儿的免疫系统。有成熟作用的、抗炎的、抗菌的等。一些免疫作用即能作用于延长抗呼吸道感染的作用，包括免疫表型的改变、增加种痘后干扰素γ水平和自然杀伤细胞数目等。母乳能增强免疫系统成熟作用。另外，动物实验证明母乳中的淋巴细胞能穿过婴儿的肠道壁进入血液循环。这些细胞激活婴儿的免疫系统。抗炎细胞如白介素10和转移生长因子β也存在于母乳中，可以被神经组织吸收，降低炎性免疫反应和增加IgA合成［12］ 。
6 幼儿园对RRTI的影响
日托中心（幼儿园）对反复呼吸道感染是一个重要的危险因素，尤其是对下呼吸道感染。世界其他地区有这方面的研究。如芬兰、挪威报道在幼儿园1～2岁和4～5岁的孩子患下呼吸道感染相关危险因素几率是0.9～6.99。美国报道1.5～17个月的孩子患呼吸道感染的几率是1.6。Per Nafstad等认为，健康孩子被送到幼儿园与在家得到的照顾不同，易引起孩子患呼吸道感染。而且幼儿园一般不考虑孩子会生病，不进行疾病预防措施。幼儿园中3～5岁更易患上呼吸道感染。因为孩子数目多，孩子们之间相交叉感染，护理不周，更容易使孩子暴露于病原中，从而易患RRTI［13］。Louhiala等人认为，幼儿园室内空气质量差、人员众多等因素易增加呼吸道疾病的发病率［14］。可见幼儿园可能成为呼吸道感染的重要因素。
7 RRTI的免疫学研究
7.1 血清免疫球蛋白水平 国内外均有报道，RRTI发病与IgG亚类缺陷有关，且以IgG2缺陷居多。IgG亚类缺陷易发生呼吸道感染与IgG亚类功能有关，此即为IgG亚类的抗原限制性。IgG1、IgG3为蛋白质抗原的主要抗体成分，二者缺陷易发生病毒感染或链球菌、金黄色葡萄球菌等感染；IgG2、IgG4为荚膜多糖抗原的主要抗体成分，一旦缺陷则易发生流感杆菌、肺炎球菌等感染。一些反复呼吸道感染的患儿血清总IgG水平正常甚至升高。现认为当某一IgG亚类缺陷或不足时其他亚类可有部分代偿性增高，如IgG缺陷时IgG1代偿性增高，也有国外报道IgG4增高［15］,可使总IgG水平保持正常或升高，而当IgG1缺陷时虽有其他亚类的代偿，但因所占比例少，故总IgG水平仍然明显下降，表现为低IgG血症［16］。
IgG亚类缺陷的机理尚不十分清楚，现认为绝大多数IgG亚类缺陷不属基因缺失或突变所致而与T、B细胞之间调节紊乱或失常有关。多数RRTI患儿T细胞数量及其亚群明显异常，尤以CD1+且T细胞增殖功能严重受损。支持T-B细胞调控失常的观点，推测各种因素可能主要损伤T细胞，尤其是T辅助细胞功能，使其产生白细胞介素的能力降低，对B细胞增殖、分化的调控作用削弱，使IgG及其类别转换过程障碍，导致IgG亚类缺陷，引起RRTI［16］。
7.2 外周血T细胞亚群 T淋巴细胞是一个具有多功能的细胞群，辅助性T细胞（Th细胞）及抑制性T细胞（Ts细胞）为T细胞群体内主要的免疫调节细胞，在正常人体内两者有一定比例，各自独具功能。Th细胞辅助B淋巴细胞产生抗体和（或）辅助细胞免疫功能，Ts细胞主要抑制B细胞产物抗体反应和（或）抑制细胞免疫效应，二者既对立又统一，构成机体的主要免疫调节功能。在生理情况下维持机体的免疫平衡，在病理情况下这种平衡被打破，产生免疫功能紊乱。
RRTI患儿的总T细胞（TLC）和Th下降，而Ts升高，导致了Th/Ts比值降低。提示了RRTI患儿的细胞免疫功能变化主要表现为T细胞数量减少和免疫调节功能异常。由于免疫调节异常，T淋巴细胞不能有效地辅助/抑制免疫效应细胞，可能导致了T杀伤细胞不能发挥其细胞介质的细胞酶作用，B淋巴细胞抗体产生不足和免疫球蛋白的转换不良，而使RRTI患儿出现获得性免疫缺陷。于是， RRTI患儿Th细胞明显减少，可能是反复呼吸道RRTI感染的主要原因。Th细胞减少的原因可能是某些病毒感染抑制T淋巴细胞亚群和T细胞功能所致。Th/Ts比值降低可能是反复呼吸道感染的又一重要原因，其比值降低使免疫内环境紊乱致反复呼吸道感染。
有实验表明RRTI患儿T细胞亚群CD3+、CD4+细胞及CD4+/ CD8+比值明显低于健康儿童，说明患儿存在着明显的细胞免疫功能异常导致RRTI发作［17］。
T细胞缺陷能使表面带有IgA的B淋巴细胞不能分化成分泌IgA的浆细胞，因此，T细胞及其亚群的缺陷能影响IgA的生成量，导致sIgA减少，黏膜局部抗感染功能下降，则患儿易发生RRTI。
7.3 IL2活性 1976年Morgan报告，在致有丝分裂原刺激的淋巴细胞培养上清中存在一种因子能维持刺激后T细胞在体外长期生存。1979年第二次国际淋巴因子会议上认为此种活性是Th释放的一种因子介导的，提出了IL2的命名，认为IL2是T细胞增殖的关键性因子，以后陆续有很多报道介绍了多种疾病与IL2生物活性有关。RRTI患儿的IL2活性降低可能与Th下降有关［18］。
7.4 红细胞免疫功能 RRTI患儿红细胞C3b受体花环率明显下降，免疫复合物花环率基本正常或增多，表明反复呼吸道感染患儿存在红细胞免疫功能低下，红细胞C3b受体花环随病情加重呈明显下降趋势，提示红细胞免疫功能的低下与反复呼吸道感染有关，并在其中起着不可忽视的作用。由于红细胞C3b受体数目减少、活性下降，不能有效的从血循环中清除微生物、抗原及免疫复合物等，这在本病的发病机理上也起到一定的作用。RRTI患儿C3b受体活性下降，可能与先天遗传因素影响及反复感染病原、微生物导致的继发性CR1活性下降也有一定关系［18］。
8 其他因素
Bisgaard等认为早产和出生低体重与哮喘等呼吸道感染有很大关系［19］。目前研究认为在RRTI的多种因素中，出生低体重被认为仅次于被动吸烟有重要意义［20］，主要是因为低出生体重气道功能差。Rona和Colleagues报道［21］出生体重和肺功能（FVC FEV1）有关系，低出生体重使年长儿气道功能降低，从而易患呼吸道疾病。Franca 等研究表明母亲年龄<20岁的孩子患呼吸道疾病增多，可能因为太年轻的母亲的与年长的母亲照顾孩子的方式不同［20］。Mckay等人报道男孩比女孩更容易患下呼吸道感染［4］ 。男孩生后气道功能比女孩差，由于男婴与女婴气道结构不同，男孩气道平滑肌多，气道壁较厚，从而易患呼吸道疾病［21］。
总之，RRTI的病因复杂，与多种因素有关。具体到每一个此病患儿，应分析其具体原因，尽可能去除病因，预防RRTI发生。
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（编辑：悦 铭）
作者单位：071051 河北保定，保定市儿童医院