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【摘要】 目的 评价川芎嗪结合低分子肝素预防全髋关节置换术后并发下肢深静脉血栓（DVT）的疗效及用药安全性。方法 2006年10月—2008年10月将符合研究标准的患者随机分为四组，空白组、中药组、西药组和中西医结合组，随访3个月，根据静脉造影判断DVT的发生情况，根据出凝血情况和肝肾功能评价药物安全性。结果 191例完成随访，53例发生DVT，发生率为27.75%，其中有症状的DVT为23例，发生率为12.05%；空白组18例，中药组15例，西药组14例和中西医结合组6例，发生率分别为40.0%、29.41%、29.17%和12.77%；经统计学检验，中西医结合组DVT发生率较低。结论 川芎嗪结合低分子肝素在预防全髋置换术后DVT方面具有确切的疗效及良好的安全性，值得临床推广应用。
【关键词】 中西医结合；预防；全髋关节置换术；深静脉血栓形成
随着人工关节外科的不断发展和手术的日益普及，人工髋关节置换术后并发深静脉血栓形成（Deep Vein Thrombosis，DVT）临床上并不鲜见。由于DVT可继发致命性的肺栓塞（Pulmonary Embolism，PE）和远期下肢深静脉功能不全，已被公认为是一种严重的术后并发症。
20世纪末美国每年有30～80万DVT和PE发生，血栓栓塞是第3位心血管病［1］；PE是第3位常见急性致死原因［2］，据尸检报告每年死于PE的人数估计高达10～20万之多。1999年吕厚山等［3］首次报道我国未行预防性抗凝治疗的人工关节置换术后3～13天的DVT的总发生率为47.1%。近10年来我国全髋关节置换术后DVT的发生率各家报道不尽一致，介于10%～70%［4～7］。
我院全国中医髋关节病重点专科成立近10年来，全髋和全膝置换量逐年递增，早期也曾深受DVT的困扰，随着人工关节技术的进步和防治经验的积累，尤其在运用川芎嗪结合低分子肝素预防DVT方面取得较好的效果，并进行了前瞻性随机单盲临床研究，现报告如下。
1 资料与方法
1．1 病例来源 2006年10月—2008年10月在我科接受全髋关节置换手术的患者。
1.2 相关参考标准
1.2.1 西医诊断标准和中医分型标准 参考1995中国中西医结合学会周围血管专业委员会制订的闭塞性周围血管病诊断及疗效标准。
1.2.2 试验病例的选择标准
1.2.2.1 纳入标准 18～70岁，男女不限，无明显手术禁忌证；受试者知情同意。
1.2.2.2 排除和剔除标准 年龄在18岁以下，70岁以上，半年内有DVT病史；合并心血管、脑血管和造血系统严重原发性疾病者、精神病患者、妊娠或哺乳期妇女、肝肾功能检查明显异常者，过敏体质者或不能耐受手术者；正在服用影响血液流变学性状药物者；不符合纳入标准，未按规定接受治疗和复查，或资料不全无法判断疗效和治疗安全性者。
1.3 实验分组 用随机数字表法（随机单盲）将入选的病例分为空白组、中药组、西药组和中西医结合组。
1.4 治疗方法 空白组采取基本预防措施，中药组加用川芎嗪、西药组加用低分子肝素、中西医结合组加用川芎嗪和低分子肝素。
基本预防措施主要有：术前健康教育、术后抬高患肢、下肢保暖或足底热疗、下肢功能锻炼、弹力袜、促静脉回流泵。
川芎嗪：5%GS500ml+川芎嗪160mg静滴，每天1次。低分子肝素：Faxiparine（速碧林），由赛诺非公司提供，体重<60kg者用0.4ml，体重>60kg者用0.6ml，每12h 1次，腹壁皮下脂肪层注射。均为手术当天开始用药，疗程为2周。
1.5 观测项目及随访方法
1.5.1 基础及安全性指标
1.5.1.1 基础指标 包括性别、年龄、西医诊断、基础病变和三大常规、心电图、胸透，在筛选入组前检查。
1.5.1.2 安全性指标 包括血小板计数及血红蛋白含量、肝肾功能、凝血功能，在筛选入组前、术后1、3、7、14天和术后3个月检查。出血情况评估：伤口愈合前每天检查病人有无伤口出血及注射部位血肿，以及其他出血征象。准确记录每一病例术中出血量、输血量及伤口引流量。
1.5.2 有效性指标 术后住院期间每天观察患肢疼痛、肿胀、浅静脉充盈等情况，排除可疑病例；出院后每两周电话随访1次，随访过程中如怀疑发生DVT者，立即进行血浆D－二聚体检测，阳性患者进一步行双下肢静脉彩超和（或）静脉造影；术后3个月病人回院随访，同时进行下肢静脉造影。记录随访过程中发生的不良事件。
1.5.3 中医证型 采集症状、舌脉，根据分型标准进行辨证，在筛选入组前、术后1、3、7、14天和术后3个月进行。
1.6 病历资料队列表记录和统计方法 对所有病例记录基础指标、安全性指标、有效性指标和中医证型。采用SPSS15.0进行数据处理和统计分析。分类资料的分析采用χ2检验，多组计量资料的分析比较采用单因素方差分析或Kruskal-Wallis秩和检验，重复测量资料的分析采用多变量方差分析。
2 结果
2.1 一般资料 入组共215例，脱落24例，完成随访191例，其中男94例，女97例。股骨头坏死124例，髋关节骨关节炎67例。所有手术均由同一组手术者施行，采用连续性硬腰联合麻醉，采取髋关节后外侧入路。四组病例中的年龄、性别、原发疾病等基本因素，经统计学检验差异均无显著性（P>0.05）。
2.2 DVT发病率及发生部位 术后经静脉造影证实53例发生DVT，发生率为27.75%，其中有症状的DVT23例，发生率为12.05%。53例中21例发生于股静脉，27例发生于腘静脉，5例同时累及股静脉和腘静脉，髂外和髂总静脉未见累及，未发现PE病例。21例股静脉DVT中附壁血栓14例，近端完全栓塞7例；27例腘静脉DVT中附壁血栓19例，近端完全栓塞8例；组间分布为空白组18例，中药组15例，西药组14例和中西医结合组6例，发生率分别为40.0%、29.41%、29.17%和12.77%。经统计学检验，四组在DVT发生率方面均有显著性（P=0.032，见表1）。经两两比较，空白组、中药组、西药组DVT发生率与中西医结合组比较差异均有显著性（P<0.05）。即中西医结合组DVT发生率较低。表1 四组患者术后DVT发病率的比较注：χ2 =8.75，P =0.032
2.3 出血情况的评估 记录术中出血量、输血量及伤口引流量以及术前及术后血小板计数和血红蛋白含量变化（见表2～4）。经统计学检验，差别均无统计学意义（P>0.05）。临床观察亦没有发现消化道出血及皮肤黏膜出血等并发症发生。表2 四组患者术中出血量、输血量及伤口引流量的比较 表3 血红蛋白含量的变化 注：Wilks’s Lamda=0.920，F=2.83，P=0.07 表4 血小板计数变化 注：Wilks’s Lamda=0.950，F=1.23，P=0.30
3 讨论
3.1 中医对DVT的认识 DVT属中医学“脉痹、肿胀、瘀血流注、股肿、血瘀证”等范畴，1994 年国家中医药管理局发布的“中医病症诊断疗效标准”将该病明确命名为“股肿”；中医学认为本病由创伤、手术、妊娠、恶性肿瘤等因素损伤营气,导致气机运行不畅,气机运行不畅则血行滞缓,加之外来损伤,导致瘀血阻于脉络,或机体虚损劳伤而出现气虚血瘀，血运不畅,瘀阻脉络,脉络滞塞不通,不通则痛,营血回流受阻,水津外溢,聚而为湿,停滞肌肤而发病；或因饮食不节,素食膏粱厚味,湿热内生,流注于血脉湿热与瘀血互结,阻于脉络所致。总之,湿、热、瘀、虚是本病的主要病理基础,湿热与瘀血是主要致病因素,清热利湿,活血化瘀为其治疗大法。
早在《黄帝内经》时期中医学就对血液的循环进行了初步探讨,并有“脉道以通,血气乃行”的论述，认为“脉痹”治宜“疏其血气,令其条达”。唐代孙思邈的《备急千金要方》有“气血瘀滞则痛,脉道阻塞则肿,久瘀而生热”的记载,对DVT的病因及临床表现有了进一步的认识。晚清唐容川在《血证论》提出了“宜化去瘀血,消利肿胀”的治则。这些观点至今对我们的临床工作仍起着重要的指导作用。
3.2 DVT的预防和治疗现状 目前DVT的治疗主要以中西医结合为主。髂股静脉取栓术和临时性动静脉瘘将是急性DVT治疗的主流方向。由于手术适应证的狭窄,非手术治疗在临床占据了重要的地位。对于DVT的治疗至今仍是一大难题,目前的西医治疗主要以溶栓抗凝、降纤祛黏为主,虽起效快,但是有易致出血的不良反应,且其量效关系不确切。中医药治疗不良反应小,安全性高,对促进再通和侧支循环的建立都有可靠疗效,但是起效慢,易错过最佳治疗时间。因此对于全髋置换术后合并DVT应该本着预防为主的指导思想。
预防深静脉血栓发生的措施，主要分为机械方式（包括弹力袜、足底泵［8］等）和药物方式，临床常用药物包括阿司匹林、低分子右旋糖酐、华法令、肝素等。许多随机临床试验证明阿司匹林对深静脉血栓没有预防作用，而且对凝血酶原及血小板的抑制作用可导致围手术期出血量增加［9, 10］。固定剂量的肝素和低分子右旋糖酐作用有限,且后者容易出现容量负荷过大、心衰、过敏反应、出血等并发症［11］。
3.3 低分子肝素防栓的特性和安全性 与普通肝素相比，低分子肝素抑制血小板的功能较弱，微血管的通透性增加不明显，因此其出血的副作用减少。另外，它与血浆蛋白、血管内皮细胞和血细胞结合少，半衰期约为普通肝素的4倍，这些特性使得低分子肝素使用时的个体差异减小，对大部分患者可以使用固定剂量，无需实验室监测调整。它具有明显的抗因子Xa 活性（> 180ICUA Xa/mg），而只具有轻微的抗凝活性（抗因子IIａ活性< 45 IU/mg）。临床上，给予预防量的低分子肝素就有快速和持续的抗血栓形成作用，对血液凝固性无明显改变。
对于低分子肝素是否会造成人工髋关节置换后出血等不良反应的问题，各学者报道不尽一致。据欧美多组临床研究报道，低分子肝素类药物可降低人工髋关节置换后深静脉血栓的发生率至少70%，同时并不增加出血的发生率［12, 13］。但是也有相反的结论，Spiro等［14］提出使用低分子肝素导致手术后出血量的增加；Gallay等［15］研究表明，髋关节置换后第12h开始使用肝素，共注射5天，可以有效预防下肢深静脉血栓的形成，并且没有严重的并发症。但是，他发现血红蛋白水平有明显下降。根据国内王效东［16］和李军等［17］的研究表明，低分子肝素会造成术后伤口出血量增加，但是造成严重出血并发症的风险并没有增加,因此，对于低分子肝素的适合、安全剂量问题还需进一步探索。
本实验数据显示术中出血量、输血量、伤口引流量以及术前和术后血小板计数、血红蛋白含量变化的差异均无显著性（P>0.05）。临床观察亦无发现有伤口出血、消化道出血及皮肤黏膜出血等并发症发生。支持低分子肝素是安全有效的防栓药物。
3.4 川芎嗪的防栓机制 川芎入药始载于《神农本草经》，对川芎的应用，中医积累了丰富的经验。中医学认为川芎具有活血行气、祛风止痛的功效，常用于骨科、妇科、内科的血瘀痛证。川芎嗪为中药川芎的有效成分，其化学结构为四甲基吡嗪。自20世纪70年代起国内外学者进行了一系列的研究，对川芎的化学成分和药理作用有了较完整的认识［18, 19］。
3.4.1 改善血管舒缩功能，保护血管内皮细胞 川芎嗪一方面可以拮抗血管内皮素（ET）、血栓素A2（TXA2）、脂质过氧化物（LPO）等物质对血管的收缩、损害作用，另一方面又可以提高一氧化氮（NO）、前列腺环素（PGI2）、谷胱甘肽过氧化酶（GSH-PX）、超氧化物歧化酶（SOD）等对血管具有扩张、保护作用物质的含量和活性，从而达到保护血管内皮细胞，抑制血管收缩，改善血管舒缩功能的作用［20,21］。
3.4.2 降低血液粘稠度，改善血流变学特性 川芎嗪具有抑制血小板内花生四烯酸代谢的作用，从而抑制TXA2产生，同时又可以促进血管内皮细胞产生PGI2，维持TXA2/PGI2的平衡［22, 23］；可以通过激活NO合成酶，提高红细胞及血小板的表面电荷，加快其电泳，抑制血小板激活与聚集［24］；减少血浆纤维蛋白原的产生，降低全血和血浆粘度及红细胞压积，从而改善异常血液流变学特性，抑制血栓形成。
3.4.3 中西医结合组预防全髋置换术后DVT优于其他三组的原因 其原因可能如下：第一，低分子肝素治疗作用主要源于其对凝血酶及凝血活性因子Xa（FXa）的抑制作用，但其在发挥该作用的同时与血管内皮细胞有一定的结合并产生一定的损害，而中药川芎嗪具有保护血管内皮细胞的作用，两种药物同时使用，既可以起到抗凝作用，又保护了脆弱的血管内皮，降低了血管内凝血的风险；第二，中药川芎嗪在体内生物利用度小，半衰期短，故需要频繁给药以保持体内的药物浓度，但短时间给予大剂量的川芎嗪易于引起中毒，临床研究表明，低分子肝素可以明显延长川芎嗪的半衰期，增加其生物利用度。
总之，本实验在健康教育和机械预防措施的基础上，采取川芎嗪和低分子肝素中西医结合预防全髋置换术后DVT的形成，总体上达到了药效互补，提高疗效，安全可靠的目标，值得临床推广应用。
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作者单位：广东广州，广州中医药大学第一附属医院全国中医髋关节病重点专科 ；广东广州，广州中医药大学