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【摘要】 弥漫性轴索损伤（DAI）作为一种特殊类型的颅脑损伤，是颅脑创伤研究的热点之一。目前DAI的研究已深入到亚细胞及分子生物学水平，随着对DAl超早期病理生理过程认识的加深以及影像学技术的迅猛发展，对DAI进行早期诊断已成为可能，根据其病理生理特点干预病变进展的治疗措施对降低DAI死亡率及提高患者生存质量具有重要意义。基因治疗是一种新的研究方向。
【关键词】 弥漫性轴索损伤;影像学特征;诊断;治疗;进展
The advancement of diagnosis and treatment of diffuse axonal injury
GAO Gui-fen.Taida Hospital of Tianjin, Tianjin 300457,China
【Abstract】 As a special type of brain damage, the diffuse axonal injury （DAI） has become more and more popular in the brain damage research area. At present, the research of DAI has achieved the level of deuto-cell and molecular biology. With the development of and pathophysiology of DAI, the early diagnosis has become possible. Based on the pathophysiology character, the therapeutic measure of interfering in the disease advancement is important to degrade the death rate and raise the life quality. The gene therapy is also a new research direction of DAI.
【Key words】 diffuse axonal injury; imageology character; diagnosis; treatment; advancement
弥漫性轴索损伤（Diffuse Axonal Injury，DAI）是在特殊的外力作用下脑内发生的以神经轴索断裂为特征的一系列病理生理变化，意识障碍是其典型的临床表现。1956年，Strich首先提出了大脑白质弥漫性变性的概念。20世纪60年代，人们将这类轴索损伤病变称之为剪应力损伤、脑白质损伤、弥漫性白质剪应力伤、大脑内外伤等，直至80年代才正式命名为弥漫性轴索损伤（DAI），并被国际学术界所公认。据报道，重型脑损伤中约20%患者可发生DAI。目前认为弥漫性轴索损伤可能是导致颅脑外伤病人伤后植物生存或严重神经功能障碍的最主要原因，伤残率及死亡率极高。临床上迄今诊断困难且无切实有效的治疗措施。更深入研究和了解DAI的发生、发展，对DAI的诊断和治疗具有重大的临床价值。
1 弥漫性轴索损伤的病理学特征
DAI病变好发于神经轴索集聚区，如胼胝体、脑干头端背外侧、脑白质、小脑、内囊及基底节。根据受伤程度、受伤动物种类、组织处理和观察方法及检测时间不同DAI病变在脑内分布不同。DAI越重，损伤部位越趋于脑深部或中线结构。DAI尸检标本中病变分布密度依次为胼胝体>脑干>皮质下白质>基底节［1］。组织间隙的血管撕裂性出血灶是DAI肉眼所见的病理变化，尸检病例中见严重DAI数时或数日内的胼胝体区及脑干上端背外侧常有局限性出血灶，数周后出血区形成棕色颗粒状结构，数月后该部瘢痕收缩囊泡形成；轴缩球是DAI光镜下诊断依据，其HE染色呈粉红色为圆形或卵圆形小体，平均直径5～20urn。轴缩球是由轴缩断裂后近端轴浆溢出膨大所致，临床上于伤后12h出现，2周逐渐增多，持续可达64d［2］。轴索断裂不是外伤即刻由剪力造成，而是伤后病理生理变化的结果，Maxwell等证实轴索受牵拉15min内，朗氏节处由轴浆外突而成膜大泡，6～12h细胞器及神经纤维丝断片在节处轴索内集聚。12h后轴索于该部断裂轴缩球形成并发育。DAI数周后轴索及髓鞘多节段断裂，吞噬细胞侵入，特征性的出现小胶质细胞群落，但也可弥散存在非特异性的星形细胞。数月后轴索远端发生Wallerian变性，胶质增生，瘢痕收缩，此时缺乏光镜下DAI典型征。病理分级：Adams等提出DAI三级分法［3］。Ⅰ级：显微镜下见轴缩球，分布于全脑轴索集聚区；Ⅱ级：除具Ⅰ级特点外，胼胝体出现局灶性出血坏死；Ⅲ级：除具有Ⅰ、Ⅱ级特点外，脑干也出现局灶性出血坏死。122例尸检证实的DAI中Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ级分别占8.2%、23.8%、68%。
2 弥漫性轴索损伤的发生机制
2．1 机械应力学说 一般认为DAI是由于头部遭受旋转暴力即由角加速度损伤所致。因颅内各种组织质量不同，尤其是灰白质之间质量的差异，在外力作用下头部产生旋转加速或减速运动时，运动速度不一而产生剪应力，造成神经轴索的断裂，甚至撕裂毛细血管引起局灶性出血［4］。因此脑内剪力形成是DAI的启动环节［5］。Gennarelli等依照该理论成功地制作了DAI动物模型并发现其病理学检查结果与人类DAI基本相同，说明DAI的发生与旋转暴力有关。Arbo-gast［6］从生物力学角度阐明纤细的脑干作为中枢神经系统的桥梁在旋转暴力作用最易受损。Nishimo-to［7］等研究发现，直线加速运动也会造成DAI，剪应力集中在深部的胼胝体和脑干。故目前多数学者认为，只要头部遭受具有一定加速度的暴力打击，均可引起神经纤维损伤而发生DAI。DAI是一种原发闭合性颅脑损伤，几乎是脑损伤的基本病理改变［8］。
2．2 沃勒（Waller）变性学说 Smith等［9］认为轴索回缩球并非是外力直接作用所致，而是轴索变性形成。脑外伤时，轴索局部肿胀，其近端与神经元胞体保持整体联系。其远端与胞体中断联系，发生“沃勒变性”，轴索局部肿胀的远端与近端轴索及胞体分离，同时神经元胞体内产生的轴浆流至轴索肿胀分离部位，再返流至细胞体，由此进一步加重轴索局部肿胀。继而形成轴索回缩球。
2．3 钙离子内流学说 正常生理神经细胞外的Ca2+不能通过轴索膜进入轴索内。颅脑损伤瞬时产生的剪切力和张力可牵拉轴索骨架，造成轴索膜通透性增加，启动Ca2+通道，致Ca2+大量内流，激发依赖Ca2+的多种酶促反应，从而造成轴索骨架机能和结构的破坏［10，11］。有研究表明，将离体神经轴索暴露于高浓度Ca2+中，可以引发轴索内不可逆转的徽管、微丝排列紊乱、内质网肿胀、线粒体空泡形成［12］。研究证实，实验性脑损伤中，伤后30min即出现Ca2+超载，伤后6～7h Ca2+超载达到高峰。DAI早期钙颗粒细小，以后其数量逐步增多,并出现粗大钙颗粒，Ca2+超载越明显，轴索损伤越重［13］。
3 临床诊断进展
3．1 临床表现 DAI占重型颅脑损伤的20%，在死亡病人中占29%～43%，是仅次于继硬膜下血肿的致死性颅脑损伤［14］，最常见于交通事故。DAI可以单发，也可和其他颅脑损伤并发。伤后原发昏迷是DAI典型临床表现，近年来研究发现，DAI患者有中间清醒期，甚至可以表现为完全清醒。Adams等治疗的122例DAI患者中，部分或完全清醒者17例。瞳孔变化及眼球运动障碍在DAI中缺乏特异性。
3．2 影像学特征 CT及MRI不能直接显示轴索损伤，常以DAI中组织撕裂性变化作为间接诊断依据。根据相关文献［15～17］，早期CT图像特征如下：（1）弥漫性脑肿胀是其最常见的CT表现，主要表现为双侧大脑半球灰白质呈境界不清的广泛低密度区，脑组织呈饱和状，脑沟、脑裂减少或消失，脑室、脑池受压减少或闭塞，且呈多脑叶同时受累。（2）脑组织多发或单发点状斑片状出血灶也较为常见，多分布在大脑灰白质交界区，其次见于基底节内囊区及胼胝体、脑干等部位，以多发性为主，直径<2 cm，均不构成血肿，无占位效应。（3）蛛网膜下腔出血多见于脑干周围，特别是幕切迹、四叠体池、环池及纵裂、侧裂池；脑室内出血多见于侧室及三脑室。（4）部分患者颅脑CT早期可未发现异常，但临床症状却很严重，这可能是CT对一些病变不灵敏造成的，对于这些患者，应短期内复查颅脑CT，并建议使用薄层CT，必要时使用增强对比剂以期发现病变。MRI与CT相比其灵敏度较高，能清晰显示脑干和胼胝体等结构的小局灶性病变，尤其对非出血性DAI检查更明显优于CT扫描［18］。DAI急性期在MRI T1加权像中，组织撕裂出血点（灶）呈高强信号，为卵圆或线状结构，多见于皮质下区及胼胝体；T2加权像中则呈低信号。组织撕裂非出血性损害在T1加权像中呈低强信号，T2加权像中则呈高强信号。梯度回波成像比自旋回波成像对显示出血点更敏感。依组织撕裂损伤的影像表现作为诊断DAI的依据，尚存在许多问题。DAI愈重，依其影像学证据的诊断就愈可靠。CT或MRI示脑干出血，则确诊的把握性最大。在DAI预后评估上，也有研究指出影像诊断的不可靠性。目前国内外已有学者采用检测血浆或脑脊液中碱性髓鞘蛋白（MBP）水平对DAI进行评价，以更早更准确地诊断DAI，弥补影像学及临床特征诊断DAI的不足，同时判断其预后。
3．3 诊断标准 目前推崇的论断标准［3］为：（1）创伤后持续昏迷（>6h）；（2）CT示组织撕裂出血或正常；（3）颅内压正常但临床状况差；（4）无颅脑明确结构异常的创伤后持续植物状态；（5）创伤后弥漫性脑萎缩；（6）尸检可见DAI病理征象。有学者认为，脑外伤后6h内死亡，死亡原因并非脑外其他合并伤所致，头部CT示颅内无明显占位性病灶，GCS<6分，同时伴有明显的脑干损伤症状也应归入DAI［19］。近来认为DAI与脑震荡及原发脑干损伤致伤机制相似，均属唯病理程度不同的连续体。脑震荡属轻度DAI，原发脑干损伤属DAI分级最重一类，病损达脑中轴部位［20］。
4 治疗进展
临床迄今无治疗DAI的有效药物或措施。目前主要采取脱水剂、巴比妥类药物、钙离子阻滞剂、自由基清除剂、脑疝危象时行开颅减压术。并发症的防治及神经营养药物等综合治疗措施。随着对DAI超早期病理生理过程认识的加深，许多有可能干预病变进展的药物及措施已在动物实验中证实并开始应用于临床。
4．1 高压氧治疗 研究表明，早期高压氧治疗对于改善DAI患者的神经功能和意识有肯定且明显的疗效［21,22］。高压氧对DAI的作用机制有：（1）提高血氧浓度，增加组织间氧的弥散度；（2）加强脑血管收缩，降低血管的通透性，减少渗出，促进脑水肿的吸收；（3）早期促进可逆细胞的恢复，晚期促进毛细血管的形成和侧支循环的建立，改善急性期的病理变化，打破脑缺氧—脑水肿恶性循环，从而保护和促进神经功能恢复；（4）促进神经轴突的再生和神经纤维的生长速度；（5）改善脑干功能，激活网状上行系统，从而促进患者早日苏醒；（6）脑功能的整体改善，有利于各种药物发挥作用。但高压氧的治疗时机、压力大小的选择及疗程等仍需在临床中进一步研究探索。
4．2 亚低温治疗 近年来，亚低温（33℃～35℃）的脑保护作用得到国内外实验的广泛支持，在治疗重型脑外伤、缺血性脑损伤及脑复苏方面已取得较好的效果。尤其是对于弥漫性轴索损伤患者以及颅内压控制在25～60mmHg之间的脑外伤患者。其机制主要是降低细胞代谢率，减少耗氧量，减少兴奋性氨基酸的释放和减少氧自由基、一氧化氮（NO）以及炎性介质的产生等。同时，轴索损伤后轴突细胞骨架解构的机制目前认为Ca2+内流是一个重要因素。Mitanl等发现，亚低温能显著抑制缺氧所造成的Ca2+内流，降低神经细胞内Ca2+浓度，能有效地使脑损伤动物脑组织内微管相关蛋白含量恢复至正常水平。亚低温可能通过稳定轴膜结构，保护Ca2+泵活性，维持了细胞内外的Ca2+平衡：通过促使神经元表达和合成细胞结构蛋白而发挥神经保护作用［23］。另外，亚低温还对细胞代谢产生影响，对于脑外伤患者正常脑组织具有保护作用［24，25］。
4．3 镁制剂治疗 据报道用镁制剂治疗，能明显改善脑外伤后神经细胞能量代谢，促使动物伤后神经功能恢复，并指出最佳给药时间为伤后20min～24h，且存在明显的剂量效应依赖关系［26］。大剂量镁750μmol／kg较小剂量效果更佳，能减轻脑水肿及显著改善脑外伤后记忆功能障碍。
4．4 环孢素A治疗 近来大量实验表明环孢素A（CSA）对神经元及其轴索损伤有着显著的保护和治疗作用，能有效地预防颅脑伤后神经轴索继发性损伤［27］。有学者通过对加速性脑损伤的大鼠在30min鞘内注射CSA证实,伤后给CSA能明显减少76%的皮质脊髓束及内侧束轴索内钙介导的血影蛋白水解及神经丝的收缩，这两者都是轴索损伤及裂解的病理变化过程中至关重要的一步，同时还发现脑组织中DAI标记物淀粉样蛋白前体物质显著减少，这些都证实了30min内给予CSA能显著减少中枢轴突损伤的密度，从而防治随之发生的轴索断裂分离。
4．5 基因治疗的潜在可能性 基因治疗是一种新的研究方向，动物研究证明各种神经营养因子对中枢神经系统损伤的治疗有作用，利用转基因技术，使中枢神经系统、神经营养因子表达达到治疗水平。基因治疗的基本原理为外伤后血脑屏障开放，为基因转染提供了特异的治疗窗，创伤性脑损伤不必要求持久的基因转移［28］。近来发现使用阳离子微脂粒介导的神经营养因子基因的转移提高了转染效率，已被认为是具有潜在前途的治疗新方法。5 展望
DAI作为一种特殊类型的颅脑损伤，已成为颅脑创伤研究的热点之一。目前DAI的研究已深入到亚细胞及分子生物学水平，随着对DAI超早期病理生理过程认识的加深以及影像学技术的迅猛发展，对DAI进行早期诊断已成为可能，根据其病理生理特点干预病变进展的治疗措施对降低DAI死亡率及提高患者生存质量具有重要意义。尽管对DAI的研究取得一定进展，但对其发生、发展机理和防治仍缺乏完整的认识，有待今后继续深入探讨。
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作者单位：天津，天津泰达医院