多囊卵巢综合征的研究进展

【关键词】  多囊卵巢综合征 研究进展

多囊卵巢综合征(polycystic ovarian syndrome ,PCOS)是最常见的与生殖和代谢异常相关的内分泌疾病，其发病率在生育年龄妇女估计为5%～10%[1]。但国际上目前还没有一个准确和统一的定义，认为是一种发病多因性，临床表现呈多态性的内分泌失调综合征，以雄激素过多和持续无排卵为临床主要特征，是导致生育期妇女月经紊乱、无排卵性不孕最常见的病因，同时它增加了子宫内膜癌、2型糖尿病、心血管疾病及呼吸睡眠暂停综合征的风险。因其涉及下丘脑、垂体、卵巢、肾上腺、胰腺及患遗传等诸多因素，生化改变、发病机制及临床表现有高度异质性，病因尚未阐明，成为妇科内分泌领域内最复杂的研究的进展，对PCOS的认识，无论从发病机制方面还是在治疗方面都有长足进展。多囊卵巢综合征是妇科内分泌临床最常见的疾病之一，早在1935年由Stein和Leventhal首先提出。常发生在育龄妇女(17～46岁)，组织学显示双侧卵巢呈多囊性改变。

　　1 发病机理

　　遗传学研究：Kahsar-Miller和他的同事[2]从家庭遗传进行研究，认为多囊卵巢综合征具有家族性，但由于多囊卵巢综合征与不孕、多基因的失调、多囊卵巢综合征对男性的基因表型目前还没认定，而且缺乏大的家谱系联系研究，因此不能排除它是一个多基因、多样性、多因素的遗传学疾病[3]。许多国家的学者从细胞遗传学研究不能证实在遗传过程中共同的染色体组型异常。横向和纵向的研究推断多囊卵巢综合征基因位于染色体带(它靠近胰岛素受体基因)还需进一步证实，但是它可能包括了信号传导机制所致的改变类固醇生成和胰岛素作用这系列基因表达的改变[4]。今后的研究方向利用分子遗传学的方法有可能阐明多囊卵巢综合征的病理生理机制。

　　病理生理研究：准确的导致多囊卵巢综合征病理生理机理目前还不清楚。多囊卵巢综合征的主要内分泌特征包括：(1)雄激素过多;(2)高分泌的黄体生成素;(3)高胰岛素血症。

　　2 PCOS代谢异常

　　代谢综合征：美国胆固醇教育计划成人治疗组第三次指南诊断代谢综合征标准：符合下列5个条件中的3种及以上者，可诊断为代谢综合征：(1)腹型肥胖，腰围男>102cm，女>88cm，体重指数>25kg/m2。(2)甘油三酯≥150mg/dl。(3)HDL-C：男<40mg/dl，女<50mg/dl。(4)血压≥130/85mmHg。(5)空腹血糖≥110mg/dl(6.1mmol/L)。

　　在Glueck的研究中，46% PCOS患者可诊断为代谢综合征，而正常妇女代谢综合征的发病率为23%[5]。PCOS及代谢综合征两者均增加了心血管疾病的风险，但目前还不清楚PCOS是否能成为一个单独增加心血管疾病的高风险因素。

　　高胰岛素血症：PCOS患者比正常妇女人群增加5～10倍发展为2型糖尿病的风险[6]。Legro及其同事研究认为，患者发展为2型糖尿病的时间提前，在30或40岁发病。患者不可修复的糖耐量异常也增加了30%左右[7]。

　　呼吸睡眠暂停综合征：呼吸睡眠暂停综合征在PCOS中很普遍，这种情况不能单纯用肥胖来解释。在2项研究中显示，严重的呼吸睡眠暂停综合征与体重指数无关。在另一项研究中，患者经控制体重后呼吸睡眠暂停综合征的风险增加。胰岛素抵抗比肥胖和循环睾酮浓更易发生呼吸睡眠暂停综合征[8]。

　　PCOS与癌症的关系：PCOS增加了子宫内膜癌的流行程度，这主要由于长期的雌激素对子宫内膜的长期刺激而没有孕激素抑制子宫内膜增生。子宫内膜癌也与肥胖和2型糖尿病有关。PCOS与乳腺癌的关系目前还未确定，但在PCOS中肥胖、无排卵、不孕以及用激素治疗不孕等这些因素与乳腺癌相关的这些非独立的高风险因素区分很困难。

　　2003年国际组织诊断多囊卵巢综合征的标准：诊断PCOS至少需要符合以下3条标准的2条：(1)排卵减少或不排卵。(2)临床或生化的雄激素过高征。临床雄激素过高征包括多毛症，痤疮，男性化的脱发。生化的雄激素过高征(或高雄激素血症)包括高水平的循环血雄激素例如完全睾酮，自由睾酮，或自由雄激素指数或硫酸脱氢表雄酮。(3)多囊卵巢在超声下的改变(任一卵巢的直径在29mm，存在大于或等于12个卵泡，或/和卵巢的体积大于10ml)。为了计算卵巢的体积，在测量卵巢的体积时如果卵泡大于直径10mm，需重复测量(需排除其他疾病所致的高雄激素例如高泌乳素血症，先天性肾上腺增生，柯兴氏综合征，分泌雄激素性肿瘤)。

　　1993年国际组织建议临床工作者及研究人员使用国际统一的诊断标准以确保临床工作和研究的一致性。2003年国际组织一致认为在排除其他疾病所致的不规律的月经周期及高雄性激素以及至少出现以下两点：排卵减少或无排卵(临床表现为月经过少或闭经)，外周血雄性激素过高(高雄激素血症)。临床明显表现为雄激素过高，或超声征象确为多囊卵巢，备注说明：这个诊断标准的基础是在诊断多囊卵巢综合征时超声征象多囊卵巢不是一定要存在，而相反单独出现超声征象多囊卵巢不能诊断为多囊卵巢综合征。与拥有正常规律月经妇女比较，多囊卵巢综合征妇女总会有促性腺激素分泌异常，然而在月经周期中促性腺激素的浓度是变化的而且它是呈脉冲式分泌。一次测量黄体生成素和卵泡刺激素提供了很小的诊断敏感性。因此在临床中不正常的促性腺激素水平(增高的黄体生成素或黄体生成素与卵泡刺激素比值的升高)不作为诊断的标准[9]。

　　3 治疗

　　PCOS的治疗原则：近期治疗是改善生殖功能、治疗代谢综合征、改善高雄激素所致的皮肤异常;远期目的是防治代谢并发症，治疗手段是改善胰岛素抵抗、降低代偿性高胰岛素血症。2型糖尿病的治疗目的是控制血糖水平、延缓并发症发生，治疗手段有各种降糖药及补充胰岛素。两者治疗措施有相似之处，但目的不同。因此，糖尿病的治疗方案并不适于PCOS患者胰岛素抵抗的治疗。具体的治疗应依据患者的年龄和存在的不孕因素选择治疗方法。在区分患者是肥胖与非肥胖，是胰岛素抵抗与非胰岛素抵抗后，一定要个体化治疗。治疗分药物治疗和手术治疗，应该先行药物治疗，如果患者要求生育对药物促排卵失败的可行手术治疗。在药物治疗的同时应该鼓励患者加强锻炼，对于超体重患者(体重指数BMI：30kg/m2)需通过改变生活方式(饮食的调整)减肥[10]。治疗的药物和方法很多，仅对目前一些热点的问题讨论。

　　3.1 口服避孕药用于 (1)促进雄激素过高所致的皮肤多毛症和痤疮的改善。(2)子宫内膜的保护。(3)避孕。(4)调整月经周期。注意：在选择避孕药时非常重要，因为大多数孕激素同时也有各种雄激素的作用。炔诺肟酯(敏定偶)和去氧孕激素同时也有各种雄激素的作用。炔诺肟酯(敏定偶)和去氧孕烯(妈富隆)是实质的非雄激素样的孕激素。有新的口服避孕药含屈螺酮。KRSP其结构似安体舒通，安体舒通是一种抗醛固酮的保钾利尿剂，能降低经前期综合征和水潴留，消除情感相关症状，有独特的抗盐皮质激素和抗雄激素作用类似孕酮。含新型孕激素的口服避孕药无论从有效性、周期控制和副反应方面的观察，都有较好的可接受性。因此它是一种潜在的理想的治疗PCOS的药物[11，12]。但是目前一直争议是否把口服避孕药具有潜在副作用于胰岛素抵抗，糖耐量，血管的反应性和血液凝固性等问题。

　　3.2 胰岛素效能增强剂 包括二甲双胍及曲格列酮，分别是双胍类及噻唑烷二酮类降糖药。二甲双胍的作用机理：(1)抑制小肠吸收葡萄糖;(2)降低HGP合成;(3)增加肌肉等外周组织对胰岛素敏感性;(4)对胰腺B细胞分泌胰岛素无直接影响。曲格列酮作用机理：(1)直接增加肌肉及脂肪组织对胰岛素的敏感性，降低代偿性高胰岛素血症;(2)增加肝脏对胰岛素敏感性，使肝葡萄糖合成下降。两者为完全不同的两类制剂，前者以降低肝葡萄糖合成为主，后者以提高外周组织胰岛素敏感性为主。故从发病机理上，曲格列酮比二甲双胍似更适合PCOS患者IR的治疗。两种胰岛素效能增强剂治疗PCOS患者有如下作用：(1)降低空腹胰岛素浓度及糖耐量后的胰岛反应浓度;(2)性激素结合球蛋白血浓度升高0.4～2倍，游离睾酮下降;(3)垂体LH基础浓度及促性腺激素释放激素激动剂刺激后的反应浓度均下降;(4)卵巢17a羟孕酮基础浓度及促性腺激素释放激素激动剂刺激后反应浓度也下降;(5)约40%～50%患者恢复月经规则来潮，少数自发排卵并受孕;(6)对糖耐量低减及血脂异常也有逆转作用。其中，二甲双呱每日剂量为1500～1700mg，2～6个月;曲格列酮每日剂量200～400mg，3个月[10，13，14]。有报道接受二甲双胍治疗的多囊卵巢综合征的患者，自然流产率和妊娠期糖尿病的发病率低，而长期二甲双胍对妊娠期的作用还不清，还需进一步研究。

　　3.3 手术治疗 1935年Stein和Leventhal首次给患者进行了卵巢楔行切除，手术治疗主要用于克罗来芬促排卵失败，这种术式由于有很大的术后粘连的风险，目前已被大多数国家淘汰。1984年Gjonnaes率先在腹腔镜下用单电极进行卵巢打孔术，他报告排卵率达92%而受孕率达58%。跟随着这术式在腹腔镜下用激光、电凝固等方法先后被国外学者报道。其治疗机制目前还不清楚，但术后所致的雄激素水平下降及改变促性腺激素和雌激素水平有关。研究中比较了腹腔镜下手术促排卵与用促性腺激素促排卵，在统计学上没有显著差异。而且促性腺激素作为促排卵二线药物，用于克罗米芬促排卵失败患者，但是其价格高，而且增加了多胎妊娠的风险，使自然流产率增高及容易导致卵巢过度刺激综合征。因此一般不主张用促性腺激素促排卵[15～17]。

【参考文献】
  　　1 Knochenhauer ES,Key TJ,Karhsar-Miller M,et al.Prevalence of the polycystic ovary syndrome in unselected black and white women of the southeastern United States:a prospective study.J Clin Endocrinol Metab,2003,83:3078-3082.

　　2 Kahsar-miller MD,Nixon C,Boots LR,et al.Prevalence of polycystic ovary syndrome (PCOS) in first-degree relatives ofpatients with PCOS.Fertility and Sterility,2001,75:53-58.

　　3 Amato P,simposon JL.The geneics of polycystic ovary syndrome.Best Pract Res Clin Obstet Gynecol,2004,18(5):707-718.

　　4 Urbanek M.Candidate Gene Region for Polycystic Ovary Syndrome(PCOS) on Chromosome 19p13.2.J Clin Endocrinol Metab,2005,9:226.

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　　6 Ovalle F，Azziz R.Insulin resistance,polycystic ovary syndrome and type 2 diabetes mellitus.Fertility and Sterility,2002,77:1095-1105.

　　7 Legro RS,Kunselman AR,Dodson WC,et al.Prevalence and predictors of risk for type 2 diabetes mellitus and impaired glucose tolerance in polycystic ovary syndrome:a prospective,controlled study in 254 affected women.Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism,2006,64:165-169.

　　8 Mira G,Stephen D,Matt U，et al.The role of obesity in the increased prevalence of obstructive sleep apnea syndrome in patients with polycystic ovarian syndrome,Sleep MED,2007,3:401-404.

　　9 The Rotterdam ESHRE/ASRM-sponsored PCOS consensus work shop group.Revised 2003 consensus on diagnostic crteria and long-term health risks related to polycystic ovary syndrome(PCOS)Hum.Report,2008,19:41-47.

　　10 Moran L，Norman RJ.Understanding and managing disturbances in insulin metabolism and body weight in women with polycystic ovary syndrome.Best Practice&Research Clinical Obstetrical&Gynaecology,2008,18:719-736.

　　11 Rolf Krattenmacher. Drospirenone: pharmacology and pharmacoki netics of aunique progestogen.Contraception, 2008,62:29-38.

　　12 Guido M,Romualdi D,Giuliani MR,et al.DROSPIRENONE FOR THE Treatment of Hirsute Womenwith Polycystic Ovary Syndrome:A Clinical,Endocrinological,Metabolic Pilot Study J.Clin. Endocrinol.Metab,2008,89:2817-2823.

　　13 Kyong Soo Park,Theodore P.Ciaraldi,Leslie Abrams-Carter,et al.Henry Troglitazone Regulation of Glucose Metabolism in Human Skeletal Muscle Cultures from Obese Typ II Diabetic SubjectsJ.Clin.En docrinol.Metab,2008,83:1636-1643.

　　14 S.A.K.S.Amer,Z.Banu,T.C.Li,and I.D.Cooke Long-term follow-up of patients with polycystic ovary syndrome after laparoscopic ovarian drilling:endocrine and ultrasonographic outcomes Hum.Reprod,2002,17:2851-2857.

　　15 Malkawi,H.Y,Qublan,H.S,Hamaideh.Medical vs. surgical treatment for clomiphene citrate-resistant women with polycystic ovary syndrome.Journal of Obstetrics & Gynecology,2008,23(3):289-293.

　　16 Felemban A,Tan SL,Tulandi T.Laparoscopic treatment of polycystic ovaries with insulated needle cautery:A reappraisal.Fertil Steril,2007,73:266-269.

　　17 Mustafa Kucuk,Tulay Kilic-Okman.Hormone profiles and clinical outcome after laparoscopic ovarian drilling in women with polycys tic ovary syndrome.Med Sci Monit, 2005, 11(1): 29-34.