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【摘要】 药物洗脱支架(drug eluting stent，DES)地出现在冠心病血运重建史上具有里程碑式的意义，目前冠心病的介入治疗(percutaneous coronary intervention，PCI)已处于DES时代。大量研究均证明DES在稳定的冠心病中应用，可以降低再狭窄率，并有较强的安全性。虽然有理由确信DES在急性心肌梗死(acute myocardial infarction，AMI)患者中的应用可获得与稳定性冠心病患者相似的疗效,但是与稳定的冠心病患者相比较，AMI患者，尤其是STEMI患者有更强的血栓负荷，DES应用于AMI的循证医学证据尚不十分充分。近几年，从非随机的回顾性研究，到单中心的随机对照研究，再到多中心的前瞻性随机对照研究都表明DES在AMI急诊PCI中应用安全有效。同时多项研究亦证实DES在老年患者、糖尿病患者和小血管病变的AMI中同样安全有效。国产DES在AMI急诊PCI中应用的安全有效性亦得到了初步证实。但是，DES的安全性，特别是晚期和极晚期血栓等问题仍需随访时间更长的大规模多中心前瞻性随机对照研究进一步证实。无涂层的以及可降解涂层的DES和内皮祖细胞捕获支架有希望克服目前广泛应用的DES的缺点或潜在危害。
【关键词】 药物洗脱支架;急性心肌梗死;应用
对于急性心肌梗死(acute myocardial infarction ，AMI)患者，无论是ST段抬高心肌梗死(ST-segment elevation myocardial infarction ，STEMI)，还是非ST段抬高心肌梗死(Non ST-segment elevation myocardial infarction ，NSTEMI)，治疗的目的都是使梗死相关动脉(infarction related aotic，IRA)迅速恢复并巩固有效的冠状动脉血流，急诊直接经皮冠状动脉介入治疗(percutaneous coronary intervention ，PCI) 能够快速有效地开通IRA，减小梗死面积，重建TIMI 3级血流，对于提高患者的生存率具有至关重要的意义。但是它和择期PCI面临同样的问题-再狭窄。约50%的患者在半年内又再次出现心绞痛，需要再次血管重建，严重影响了PCI治疗的效果。药物洗脱支架(drug eluting stent，DES)的出现使得介入心脏病学发生了深刻的变化。大量研究均证明DES在稳定的冠心病中应用，可以降低再狭窄率，并有较强的安全性。虽然有理由确信DES在AMI患者中的应用可获得与稳定性冠心病患者相似的疗效,但是与稳定的冠心病患者相比较，AMI患者，尤其是STEMI患者有更强的血栓负荷， DES应用于AMI的循证医学证据尚不十分充分，本文就这一问题做一简要综述。
1 DES在AMI中应用的初步结果
Francesco等[1]入选96例STEMI患者，在急诊PCI时置入雷帕霉素DES，住院病死率为6.2%，平均随访(218±75)天后，仅1例(1.1%)死亡，无心肌梗死、支架内血栓及靶血管和(或)靶病变重建等主要MACE发生，70%的患者接受了冠状动脉造影随访，未见支架内再狭窄，提示雷帕霉素DES在STEMI急诊PCI中应用安全有效。
Lemos等[2]将186例行直接PCI并置入雷帕霉素DES(Cypher)的急性心肌梗死患者和183例置入裸支架(bare mental stent，BMS)患者进行比较，两组支架内血栓发生率(0 vs 1.6%，P>0.05)，30天MACE发生率和生存率差异均无显著性。而300天随访结果提示，雷帕霉素DES组和BMS组死亡率为8.1%和8.2%，两组差异无显著性;无事件生存率为90.6%和83%;MACE发生率分别为9.4%和17%;靶血管重建率分别为1.1%和8.2%，差异均有显著性。雷帕霉素DES再狭窄率低，MACE发生率少，明显优于BMS。
Valgimigli等[3]完成的Strategy试验提供了DES应用于STEMI患者的第一个随机化临床试验资料。在接受阿昔单抗加BMS治疗的患者8个月死亡、再梗死、中风和冠脉造影再狭窄的主要联合终点发生率更高(50% vs 19%，P<0. 01)。而两组在死亡、再梗死、中风等发生率上差异无显著性;另一方面DES组无支架内血栓事件发生。
国内张强等[4]把因STEMI接受择期PCI并置入支架治疗的258例患者分为DES组和BMS组。记录患者住院期和随访期内临床资料，比较两组主要不良心脑血管事件(MACE)的发生率及无事件生存率。结果两组基线情况、术前术后的用药和随访时间、成功率等差异均无显著性。在住院期和随访期内，两组总的MACE发生率差异无显著性，其中死亡、再次心肌梗死、卒中和再次血管重建的发生率也差异均无显著性(均P>0.05)。两组随访期内的无事件生存率也差异无显著性(89.3% vs 87.7%，P>0.05)。结论是STEMI患者PCI时置入DES安全有效,住院期与中期不良事件发生率极低。
罗助荣等[5]选择急诊住院的82例STEMI患者，在发病时间12h内急诊行直接PCI治疗，其中50例于梗死相关血管的靶病变植入Cypher支架(Cypher支架组)，32例植入Bx-sonic支架(BMS组)，并对其临床资料、病变特征、术后住院期间及随访期间再梗死、死亡、靶血管再成形等心脏不良事件发生率进行分析。结果两组支架术患者住院期间心脏不良事件发生率差异无显著性。平均随访(6.2±2.3)个月，Cypher支架组心绞痛发生率较DES组显著减低(5% vs 21%，P<0. 01)。Cypher支架组无心脏事件生存率显著高于BMS组(95% vs 78%，P<0. 01)。BMS组支架内再狭窄率较Cypher支架组高。再梗死、心源性死亡、中风等不良事件发生率差异无显著性。结论为雷帕霉素DES与BMS一样在STEAMI急诊PCI中是安全有效的。
2006年发表的PASSION和TYPHOON临床试验是对药物支架在ST段抬高的急性心肌梗死应用中有效性和安全性研究的大规模的多中心、前瞻性随机对照临床试验。在PASSION研究[6]中，Laarman等将来自荷兰两个中心(Onze Lieve Vrouwe Gasthuis in Amsterdam和St.Antonius Hospital in Nieuwegein)的619例患者随机分组，植入紫杉醇DES(Taxus Express2，BostonSientific)或BMS(Express2或者Liberte，BostonSientific)。进行30天及12个月时的临床随访。入组时间2003-03/2004-12-31。入组标准：年龄18～80岁，症状出现在介入治疗前6h之内，且心电图显示ST段抬高(胸痛超过20min，至少2个标准导联中ST段抬高≥1 mm或新出现的左束支传导阻滞)。结果显示试验的主要终点事件，如12个月内心脏原因的死亡、住院的再次心肌梗死、因缺血促使的靶血管再次血运重建等倾向于使用紫杉醇DES(8.8% vs 12.8%，RI 0.63，95%可信区间0.37～1.0)，但差异无显著性(P=0.09)。紫杉醇DES与BMS比较心脏原因的死亡是5.5%比7.2%,再次心肌梗死为1.7%比2.0%,靶血管再次血运重建是5.3%比7.8%,轻度有利于紫杉醇DES，但差异仍无显著性。两组中支架内血栓发生率均为1%。
在TYPHOON试验[7]中Spaulding等将15个国家48个中心的712例患者随机分两组，一组接受雷帕霉素DES(Cypher或者Cypher Select，Cordis，Johnson & Johnson)，另一组接受任何品牌的BMS。入组时间2003-10/2005-10。入组标准：症状出现在导管治疗前12h之内且心电图显示ST段抬高(最少在≥2个标准导联中抬高2mm或最少在连续的≥2个心前区导联抬高2mm)的患者，自体的冠状动脉靶病变≤30mm，参照血管直径在2.25～3.50mm。排除标准：包括心肌梗死后用过溶栓药物、明显的急性心力衰竭、之前检查发现的左心室射血分数低于30%、心肌梗死病史、预期寿命少于12个月;梗死相关血管有PCI史，过度弯曲或钙化、开口、多发病变，梗死相关动脉大血栓，分叉或左主干病变，严重得多支血管病变需要外科血运重建者。结果显示：主要终点指标，如1年时的靶血管相关死亡、再次心肌梗死、靶血管血运重建，雷帕霉素DES组为7.3%，而BMS组为14.3%(P=0.02)，这主要是因为靶血管再次血运重建率不同所致。两组之间1年时的死亡率、再次心肌梗死、支架内血栓差异均无显著性，无靶血管失败的实际存活率雷帕霉素DES组远高于BMS组(P<0.001)。冠脉造影亚组研究包括了210例患者，其中174例在术后8个月时接受了造影，170例取得了合格的造影记录。术后8个月，冠脉造影得到了雷帕霉素DES减少了靶血管失败的结论。它明显减少了支架内晚期血管腔丢失(P<0.001)和支架内再狭窄(P=0.001)。
2 DES在AMI特殊人群中的应用
杨新春等[8]对51例年龄≥70岁(77.4±6.3)岁STEMI 51处罪犯病变行急诊PCI治疗，共植入DES(cypherTM)54枚。结果51例介入治疗患者均获成功，未发生与介入治疗有关的并发症。1例于术后18h死于心源性休克，未发生其余心血管事件。随后进行了6～18(8.1±5.6)个月临床随访，1例术后3个月发生猝死，另有1例术后5个月再次行冠状动脉血运重建术，无其余心血管事件发生。cypherTM在老年人STE-MI急诊PCI的应用中有较强的安全性和有效性。
随后李惟铭等[9]对112例年龄75岁以上的急性冠状动脉综合征患者的125处罪犯病变行PCI治疗，共置入了140枚雷帕霉素DES。结果112例PCI均成功，未发生与PCI有关的并发症。PCI后，2例患者于术后18h内死于心源性休克，1例患者术后第3天死于心脏破裂。心功能KillipⅢ级以上患者术后1～7天病情稳定后拔除IABP。住院期间所有患者未再发生急性心肌梗死和靶血管和(或)靶病变重建等主要MACE。住院期间20例发生上消化道出血，经对症治疗后好转。门诊及电话对存活出院的109例患者进行1年随访，有1例术后3个月发生猝死(原因不明)，另有2例术后3～5个月出现心绞痛，经冠状动脉造影证实为支架内再狭窄，再次行PCI。11例出现反复心力衰竭，10例严重冠状动脉3支病变患者再发心绞痛，心电图提示为IRA引起缺血，经药物治疗后症状消失。31例于1年时接受冠状动脉造影复查，无支架内再狭窄。1个月随访结果：病死率2.7%，MACE发生率3.6%，无支架内血栓发生。1年随访结果：病死率3.6%，MACE发生率5.4%，靶血管和(或)靶病变重建率1.8%，支架内再狭窄率1.8%。未发生支架内血栓。他们认为雷帕霉素药物洗脱支架在老年急性冠状动脉综合征患者的急诊PCI中应用有较强的安全性和有效性。
2007年，李惟铭等[10]报道对121例STEMI小血管病变患者128处罪犯病变行PCI治疗，共置入了136枚雷帕霉素DES。结果121例PCI均成功，未发生与PCI有关的并发症。1例术后第2天死于心脏破裂，未发生主要不良心血管事件。进行12个月临床随访，有2例术后5个月再次行冠状动脉血运重建术，无其他主要不良心血管事件发生。雷帕霉素药物洗脱支架在STEMI小血管病变患者急诊PCI中应用有较高的安全性和有效性。
在合并糖尿病的AMI患者中，李惟铭等[11]选择2002年11月-2005年10月间首都医科大学附属北京朝阳医院心脏中心收治的糖尿病急性STEMI患者106例，于发病12h内行急诊PCI治疗，置入雷帕霉素DES。记录术后1个月和12个月随访终点时的心血管事件发生率、支架内血栓发生率及支架内再狭窄发生率。结果105例患者急诊PCI治疗获得成功。106支IRA的110处罪犯病变处置入雷帕霉素DES 134枚,未发生与介入治疗有关的并发症。1个月随访终点时死亡4例(3.77%),发生AMI 1例，心血管事件总发生率为4.72%;发生支架内血栓1例;血运重建1例。12个月随访终点时除1个月时死亡的4例外未再发生死亡病例，共发生心血管事件11例(10.38%)，发生支架内血栓2例(1.89%)， 52例接受冠状动脉造影复查患者中发生支架内再狭窄6例(11.54%)。结论是雷帕霉素DES在STEMI急诊PCI中应用有较高的安全性和有效性，并可以明显降低再狭窄率。
3 国产DES在AMI中的应用
傅向华等[12]选择2004年12月-2006年2月诊断为急性ST段抬高型心肌梗死且发病12h以内患者中接受Firebird支架的患者38例(Firebird组)，接受Cypher支架治疗的患者43例(Cypher组)。观察两组住院期间和6个月随访期间的心血管事件及支架内再狭窄的发生情况。结果住院期间Firebird组无急性、亚急性血栓形成及心绞痛事件发生，9例术后6个月复查冠状动脉造影(3例有心绞痛事件)，均未见支架内再狭窄;Cypher组2例于术后复发胸痛，原ST段抬高导联再次抬高，急诊冠状动脉造影示亚急性血栓形成，再次开通。8例术后6个月复查冠状动脉造影(4例有心绞痛事件)，1例显示支架内再狭窄，再次植入药物支架。两组各有3例患者心绞痛事件与非支架血管有关。结论为国产Firebird支架在急性心肌梗死患者中应用具有同Cypher支架一致的安全性和有效性。
颜红兵等[13]1年内连续入选的STEMI的患者随机分为国产西罗莫司洗脱(火鸟)支架组或金属裸支架(BMS)组。对所有患者连续临床随访6个月，术后6个月常规行冠状动脉造影。试验主要终点是术后6个月靶病变区晚期管腔丢失(LLL)，次要终点包括支架内血栓发生率和主要心脏不良事件(MACE)。结果试验前6个月共入选85例患者。国产西罗莫司(火鸟)支架组42例,平均年龄58.1岁。BMS组43例,平均年龄59.8岁。两组6个月血管造影随访率分别为47.6%和44.2%。6个月随访结果显示，国产西罗莫司(火鸟)支架组死亡率、靶血管重建率(TVR)和MACE分别为2.4%、0%和2.4%，BMS组相应为4.7%、31.6%和25.6%(P<0.05)。BMS组有1例发生支架内亚急性血栓。定量冠状动脉造影结果显示,国产西罗莫司(火鸟)支架组支架内平均LLL为0.18mm，BMS组为0.72mm。结论显示与BMS比较，国产西罗莫司(火鸟)支架能够有效降低STEMI患者6个月死亡率、TVR和MACE发生率，其急性或亚急性支架血栓发生率低。
谷新顺等[14]将诊断为急性ST段抬高型心肌梗死(且发病在12h以内)的患者分为两组，接受Firebird DES(Firebird组)者36例,接受Driver BMS治疗(Driver组)者40例。观察两组住院期间和6个月随访期间的心血管事件及支架内再狭窄的发生情况。结果住院期间两组均无急性、亚急性血栓形成及心绞痛事件发生;Firebird组6个月随访无心绞痛复发事件，9例复查冠状动脉造影未见支架内再狭窄;Driver组6例于随访期复发心绞痛，行冠状动脉造影显示支架内再狭窄，再次置入Firebird药物涂层支架，另有7例于术后6个月复查冠状动脉造影未见明显支架内再狭窄。结论是国产Firebird药物涂层支架在急性心肌梗死患者中应用具有较好的安全性和有效性。
高海等[15]入选≥60岁的STEMI患者113例，随机分为Firebird组56例，BMS组57例。研究一级终点是6个月的靶病变晚期管腔丢失，次要终点包括6个月的支架内血栓形成和主要心脏不良事件。结果6个月随访期中，Firebird组和BMS组的6个月造影随访率分别为62.5%和64.9%。Firebird组死亡、靶血管重建、主要心脏不良事件分别为3.6%、3.6%、7.2%;BMS组则分别为3.5%、28.1%、33.3%，两组各有1例亚急性血栓形成。Firebird组和BMS组的平均晚期管腔丢失分别是(0.19±0.33) mm和(0.73±0.73)mm。老年STEMI患者应用Firebird比用BMS可降低6个月的靶血管重建和主要心脏不良事件，且急性、亚急性支架内血栓发生率低。
4 DES的安全性
DES随着广泛的临床应用，其安全性问题日益引起学术界的注意。主要有3个问题。(1)支架内晚期血栓形成。除了与BMS相同的支架置入后24h内的急性血栓形成和24h～30d的亚急性血栓形成外，30天后的晚期血栓形成( late thrombosis)后果是致命性的。一般认为急性和亚急性血栓形成与DES置入不当相关，有其重要的技术因素。晚期血栓则与DES置入段血管内皮化不良或过早中断服用抗血小板药物有关[16]。根据晚期血栓形成死亡病例尸检冠状动脉发现，许多支架金属裸露于管腔，无内皮覆盖[17]，血管壁有弥漫严重的炎症反应。推测可能机制是血管壁对支架携带的药物和(或)支架涂层物质超敏，引起持续的炎症反应。在真实临床实践中观察置入DES 9个月后支架血栓形成1. 3%，其中雷帕霉素Cypher支架0.8%，紫杉醇Taxus支架1.7%[18]。(2)支架晚期贴壁不良和支架置入处瘤样扩张[18]。两者性质一样只是程度不同。支架所携带的药物雷帕霉素类免疫抑制剂或紫杉醇抗肿瘤药物,抑制平滑肌和内皮细胞的分裂增殖，血管壁变薄形成支架贴壁不良和管壁瘤样扩张;这些问题对于AMI患者应用DES也有借鉴作用。(3)DES过敏是通过尸检证实的真实存在的现象，但准确的发生率目前无法确定，严重的后果需要重复介入干预，甚至死亡。复习美国10个中心5738例置入药物支架的病人有17例为支架引起的过敏反应，4例死亡。症状包括：皮疹、呼吸困难、荨麻疹、奇痒和发热。原因最可能是支架涂层而不是支架携带的药物[18]。
5 DES目前问题和发展方向
DES系统包括以下3个部分：支架、涂层和药物。DES目前存在问题被认为与涂层有关。涂层是药物支架上药物的携带者并且依赖时间控制药物的剂量释放。理想的涂层应该不刺激血管壁，不激活凝血，无血栓源性，无血管壁和组织炎性反应性。因为DES动物模型无法移植到人体，故无法预测真实临床应用中的情况。寻找包括对AMI患者安全并有效降低再狭窄,促进内皮完整修复和无需长期抗血小板药物治疗的支架是未来发展的方向[19]。无涂层的雷帕霉素支架ISAR-TEST研究、雷帕霉素衍生物Tacrolimus药物支架(JANUS)以及可降解的国产Excel药物支架初步试验结果，和内皮祖细胞捕捉支架Genous有希望克服目前广泛应用的DES的缺点或潜在危害。
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作者单位：301800 天津，天津市宝坻区人民医院心内科