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Clinical study on the invasive fungal infections of haematological patients
Tan Youping，Wang Ling，Ou Ruiming，et al.
Guangdong Provincial Second People's Hospital，Guangdong510317.
【Abstract】 Objective Inquiry into the extreme lowly function in immunity of haematological patients erupt the outbreak of the deep fungi infection early the period examines a patients and cures.Methods Educates according to the body fluid germs to learn the characteristic changes diagnosis with the image，give fluconazole or itraconazole or amphotericin B treatment fungi.Results Five patients have fever definite diagnosis as23days in average time in in-fection of fungi，pass by fluconazole or itraconazole or amphotericin B treatment fungi，one to the fluconazole valid，there bear the medicine but change to use amphotericin B valid，one change to use amphotericin B and itraconazole valid.Conclusion The extreme lowly sufferer in immunity function erupts the deep a fungi infection，the outbreak the rate is high，earlier diagnosis and treatments are very difficult，so the death rate is high.Therefore，the earlier diagnosis and on time the treatment is necessary.
【Key words】 the immunity function is lowly deep fungi infection amphotericin B
恶性血液病患者机体免疫功能受损，加之在治疗过程中细胞毒药物、免疫抑制剂及广谱抗生素的广泛应用，近年来侵袭性真菌感染的发病率逐渐增高，应该引起临床工作者的注意。现将我科5例血液病患者发生深部曲霉菌感染的临床经过报告如下。
1 病例资料
病例1，女，30岁，因反复牙龈渗血2年，面色苍白伴乏力半年而于1997年10月入院，经骨髓象诊断为:ALL-L 2 。给予VDLP方案化疗，粒细胞<0.5×10 9 /L持续时间为18天。化疗后10天出现发热，最高体温39℃，伴咳嗽、咳痰，X胸片为右上肺炎（大叶性），痰培养阴性，先后给予菌必治、泰能等药物抗感染治疗，抗炎治疗后10天复查X线胸片显示为右上肺脓疡，残留一厚壁空洞。患者临床症状有所改善，但20天后仍持续低热，复查X线胸片可见右上肺脓疡，薄壁空洞，空洞内下壁处见一约3cm×2cm结节状影，边缘清楚，转换体位时球形病灶随位置变动，考虑诊断为右上肺脓疡，空洞内真菌球感染。予以氟康唑治疗，2周后体温正常，持续服用氟康唑3个月后，复查X线示肺部病灶消失。病例2，男，49岁，因面色苍黄、消瘦1个月余，持续高热，伴皮肤瘀斑、寒战、咳嗽、粒细胞减少5天，于2003年8月入院。入院后经骨髓象确诊为AML-M 1 ，表达CD7、CD13、CD34、CD38和HLA-DR表面抗原。DA方案常规化疗1个疗程，咳嗽及发热等症状仍进行性加重，伴胸痛，多次痰培养均为溶血性葡萄球菌（MRSCON）及鲍曼溶血不动杆菌生长，药敏试验显示对大多数抗菌素耐药。粒细胞<0.5×10 9 /L持续17天，胸片提示为肺炎、肺脓疡，先后给予头孢他啶、泰能、万古霉素等多种抗生素抗感染及大扶康抗真菌治疗，症状未见明显缓解，期间予以两性霉素B治疗，但因严重不良反应而停用。于发热后第27天行胸部CT检查:双肺显示多个大小不等薄壁透光空洞，空洞内圆形结节状影，改变体位时结节移动，部分空洞内见液平面，水浮莲征（+），提示为双肺真菌感染。诊断后第35天，因突发剧咳而大咯血死亡。病例3，男，29岁，因颜面苍白、头昏2个月加重伴牙龈渗血2周于2004年8月26日入院，入院后经骨髓象确诊为AML-M 5 。DA方案常规化疗1个疗程，化疗后第3天粒细胞<0.5×10 9 /L持续时间为19天，化疗第10天出现发热，伴干咳、左侧胸痛，血培养、痰培养均阴性，先后给予头孢他啶、泰能、马斯平、青霉素类等抗感染治疗，氟康唑0.4g/天抗真菌治疗，症状未见明显缓解，9月12日X线胸片提示:右上肺炎。9月21日胸部CT:双肺见多个空洞，最大为右上肺范围约7.0cm×6.0cm×7.0cm，病灶边缘不规整，各空洞内均可见空气半月征。9月20日改用两性霉素B抗真菌治疗，用量达到92mg时体温降至37℃左右，咳嗽、胸痛症状减轻，目前正在治疗中。病例4，男，43岁，诊断急性再生障碍性贫血8月余而于2003年5月入院，粒细胞持续<0.5×10 9 /L，输血依赖，长期接受免疫抑制治疗（环孢素A、ATG等），在外院曾因肛周脓肿连续应用马斯平7天、美平14天。入院后3个月开始低热，伴轻度腰痛，给予抗感染、G-CSF及对症治疗，症状进行性加重，逐渐出现高热，腰部活动受限。反复多次腰骶部X线及CT检查，均提示腰椎感染，骨质破坏，结核可能性大。故给予利福平+异烟肼+链霉素抗痨治疗，因症状未缓解而于发热第11天加用大扶康，联合用药1月余，发热、骨痛等症状仍进行性加重，将大扶康改为两性霉素B。同时行腰椎穿刺液培养，连续2次，前一次结果阴性，第2次可见曲霉菌生长。立即停用免疫抑制剂。两性霉素B持续用至累积量839mg时体温恢复正常，腰痛缓解，继续用药至1294mg后停药。病例5，女，22岁，ALL，诱导缓解后于2003年8月行无关供者脐血移植，移植+51天出现Ⅳ度移植物抗宿主病（GVHD），伴发热、轻咳，给予甲基强的松龙（3个月）、ALG（7天）等免疫抑制剂，并预防性口服斯皮仁诺0.2g/d。+97天咳嗽、咳痰加重，先后7次胸部X线检查，分别提示为“左上肺纤维化”、“双肺感染”、“左中下肺野磨玻璃状密度增高”，反复多次痰培养，均为表皮葡萄球菌（MRSE），患者移植后粒细胞<0.5×10 9 /L持续时间超过1个月，反复发热，使用泰能、克倍宁抗感染，仍反复发热，伴咳嗽，咳痰，呼吸困难，胸部CT检查示:两肺纹理紊乱，右上肺野见一薄壁透光空洞，空洞内可见圆形结节状影，改变体位时结节可以移动，洞内可见水浮莲征。先后经氟康唑、伊曲康唑、两性霉素B抗真菌治疗后，症状减轻。以上5例患者均注射G-CSF。
2 讨论
侵袭性真菌感染（invasive fungal infections，IFI）是一种严重的破坏性疾病，在恶性血液病及中性粒细胞重度减少（<0.1×10 9 /L）患者中的发病率逐年增加，尤其是曲霉菌和其它血管侵袭性霉菌所致的IFI，尽管积极治疗，病死率仍然相当高 ［1］ 。究其原因，其一，IFI的早期诊断困难，确诊后的IFI病死率高达40%～90%，平均60%;其二，患者对抗真菌治疗的耐受性降低，全身状况差，常同时有多个脏器功能不全;其三，对抗真菌药物的耐药性增加 ［2］ 。本组5例病人的基础疾病4例为白血病，1例为重型再障，发生IFI时均有粒细胞缺乏，感染部位4例为肺部，1例为腰椎。临床均表现为渐起发热（中度热至高热）和感染部位的症状，如咳嗽、咳痰及骨痛、活动受限等，无明显特征性。且骨关节的真菌感染临床罕见，加之原发病的临床表现及混合其它细菌感染，故早期诊断相当困难。全部患者X线检查早期均无特征性表现，细菌学检查真菌阳性率也较低。本文4例肺部感染病人均反复进行X线检查，均提示为“支气管炎”或一般性肺部感染，直至晚期行胸部CT检查最后才出现真菌典型特征:肺部单一和多发性空洞，内有真菌球滚动，为球形或椭圆形，在空洞内呈游离状态，位置随体位改变而改变，常有新月征或月浮莲征。4例病人痰涂片和咽拭子有真菌，涂片阳性一般是浅表真菌，多为念珠菌。提示深部真菌感染的细菌学检查阳性率低，多次痰培养、血及中段尿培养均为阴性。再障患者腰椎真菌感染，诊断更加困难，经过4次腰椎X线、2次CT、1次MRI检查均 无特异性，与腰椎结核难以鉴别，经过腰椎经皮穿刺物培养为曲霉菌而确诊。因此免疫力低下病人，具备使用广谱抗生素及免疫抑制剂等高危因素，体温不能控制，高度怀疑真菌感染 ［3］ ，根据临床表现、X线胸片、CT、痰涂片及培养进行综合分析判断，胸部CT对肺部曲霉菌感染病人的诊断意义非常大。
近年来由于医疗手段的增多，深部侵袭性真菌感染的发病率逐年提高，广谱抗生素的大量应用，更是深部真菌感染发病率增高的主要因素一，并且使深部真菌感染的治疗更困难，本组5例病人均发生于使用广谱抗生素如头孢菌素类、碳烯霉素类等之后，从疗效来看，广谱抗生素的使用的时间越短，抗真菌的治疗效果越好，广谱抗生素使用的时间超过半个月，抗真菌治疗见效慢 ［4］ ，易出现咯血、呼衰、心衰等严重并发症，在此，提醒广大医务工作者对于发热病人应严格控制广谱抗生素使用时间，尽量使用窄谱抗生素，不可滥用抗生素。
发生深部侵袭性真菌感染，病情凶险，病死率高，早期用药是挽救病人生命的关键，在做相关检查的同时，抗真菌经验性治疗。目前有效的抗霉菌药物有限，氟康唑、两性霉素B、伊曲康唑等有较高疗效，根据不同病人对药物的反应情况正确选用 ［5］ 。本文5例病人，经过抗真菌治疗均取得较好疗效，氟康唑对1例病人有效，3例病人耐药。1例治疗2周发热咳嗽症状缓解，跟踪随访3个月后肺部空洞完全消失达到治愈，此病人疗效满意，一方面由于用药早，使用广谱抗生素时间相对较短，另一方面真菌感染发生在原发病缓解后的巩固治疗，应用G-CSF使造血恢复较快，缩短粒细胞缺乏时间。另外4例病人氟康唑无效，3例直接改用两性霉素B，1例短期使用伊曲康唑针剂后改用两性霉素B，体温下降，症状改善，说明两性霉素B治疗有效。掌握两性霉素B正确使用方法，可防止严重不良反应发生，临床使用安全有效。据文献报道，两性霉素B对念珠菌和曲霉菌深部感染的临床治愈率达30%～70%，至今无耐药出现。从价格上看，此药相对于伊曲康唑针剂有价格较低的优势，临床治愈率高，对于经济困难的病人，两性霉素B可作为治疗深部真菌感染的首选药物 ［6］ 。一般真菌感染病人多为中度热，本文5例病人均有高热，在39.5℃以上，可能与粒细胞减少，同时伴有细菌感染有关，其中2例病人痰培养有G + 、G - 菌，所以在抗真菌治疗的同时，应适当加用抗生素治疗。
参考文献
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6 周敦华，黄绍良，方建培.恶性血液病患儿合并深部真菌感染的临床分析.中华儿科杂志，2002，40（10）:582-583.
作者单位:510317广东省第二人民医院血液科