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A clinical study on the treatment of patients with advanced unresectable hepatocellular carcinoma by combination of transcatheter arterial chemoembolization and conformal radiation therapy
Liu Limin，Zhou Guanghua，Huang Wei
Department of Oncology，The163Hospital of PLA，Changsha，Hunan410003.
【Abstract】 Objective To evaluate the effects of combined transcatheter arterial chemoembolization（TACE）and three-dimensional conformal radiation therapy（3DCRT）for advanced unresectable hepatocellular carcinoma.Methods 19patients were treated by TACE and3DCRT.For TACE，20mg mitomycin C，1000mg～1500mg5-fluo-rouracil and60mg～80mg cisplatin were perfused into the hepatic arteries，and iodized oil10ml～20ml were given to emobolized the hepatic arteries each patientwas treated with1～3sessions;For3DCRT，the planningwere designed by Topslane system，radiation was given by6-MV X-ray，4～7Gy per session every day，6～10times，a total dose of30～48Gy were given to planned target volume（PTV）13.3cm 3 ～907cm 3 .Results The response rate（CR+PR）was74%，the1and2year's survival rates were79%and42%.Conclusion TACE and3DCRT used for unresectablehepatocellular carcinoma significantly prolongs the patients'survival.
【Key words】 hepetocellular carcinoma radiotherapy embolizaion chemotherapy three-dimensional conformal radiation therapy
原发性肝细胞癌（Hepatocellular carcinoma，HCC）是我国最常见的恶性肿瘤之一，首选的治疗手段是手术切除，部分早期患者术后5年生存率可达80%以上，但大多数患者就诊时已经属于中晚期，丧失了手术切除机会。我院从2000年3月～2004年1月对19例肝癌进行了肝动脉化学栓塞（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）联合三维适形放射治疗（three-dimensional conformal radiation therapy，3DCRT），以探讨综合治疗价值，现将结果报告如下。
1 资料与方法
1.1 一般资料 本组共19例，其中男18例，女1例，年龄26～69岁，平均42.5岁，血清AFP阳性14例，肝功能child A级12例，B级7例，肝内肿块直径（TMD）5cm以下4例，5～10cm13例，>10cm2例。所有病例均经临床症状、体征、AFP、B超、CT、肝血管造影和（或）肝穿刺细胞学临床或病理证实为原发性肝癌，且均满足下列条件:（1）预期寿命2个月以上;（2）无明显心肺疾病及严重肝、肾及骨髓功能障碍;（3）年龄<70岁;（4）治疗前未接受其它抗癌治疗;（5）一般状况评分≥50分（生活质量评分按照UICC推荐的Karnofsy评分法进行）;（6）无明显黄疸、腹水、恶病质或肝外转移。
1.2 方法
1.2.1 化学栓塞 采用Seldinger技术经皮穿刺股动脉插管至肝动脉，造影确定肿瘤供血动脉，行灌注化疗和（或）栓塞术。化疗药物丝裂霉素C20mg，5-氟尿嘧啶1000～1500mg，顺铂60～80mg。栓塞剂为40%碘化油，间隔4～6周行第二次插管化学栓塞，插管次数1～3次/人，50%以上患者栓塞2次。
1.2.2 三维适形放射治疗治疗方法及剂量 3DCRT治疗病人躺在治疗床上，用真空垫固定体位，在螺旋CT下薄层扫描，层厚5mm或7mm，CT扫描图像输入Topslane治疗计划系统设计计划，保证计划靶区体积（PTV）边缘剂量达80%以上，重要脏器得到保护，设4～8个共面或非共面固定野，采用6mV-X直线加速器实施治疗，铅制档块实现适形，总照射剂量30～48Gy，每次4～7Gy，连续照射6～10次，三维适形放射治疗安排在两次介入治疗之间或第二次介入治疗之后。
1.3 观察指标 治疗前后定期查血常规，肝肾功能，AFP、CT，并进行生存率随访。
1.4 近期疗效评价标准 参照WHO规定的实体瘤近期疗效评价标准。两组治疗结束2个月和4个月后，CT复查，肿瘤完全消失者为CR，肿瘤最大直径乘积缩小>50%者为PR，缩小不足50%、增大<25%为NC，未达PR标准者，比较治疗前后肿瘤的缩小比例。增大>25%为PD。
1.5 生存率随访 所有患者治疗结束后开始随访，每2个月进行一次随访，生存率计算采用Kaplan-Meier法。
1.6 安全性评价（不良反应） 参照WHO制定的常见毒副反应分级标准。
2 结果
2.1 近期疗效 本组所有病例均顺利完成治疗，治疗结束后2个月复查，病变达CR2例，PR9例，NR8例，无效病例肿瘤直径缩小率在16%～47%。CR+PR11例，总有效率58%，4个月后复查CR4例，PR10，NR5例，CR+PR14例，总有效率74%。
2.2 治疗后血生化指标改变 治疗前AFP阳性者14例，联合治疗后均有不同程度下降，4个月后复查其中5例降至正常，7例下降幅度超过50%，肝功能治疗前后无显著意义变化。
2.3 生存率随访 随访时间最短4个月，最长3年6个月，1年生存率79%，2年生存率42%。
2.4 毒副反应观察 治疗中所有病例均出现了全身或消化道反应，表现为乏力，恶心、纳差，肝区隐痛，但对症治疗后均可以缓解;WHO相关标准1，2级骨髓抑制发生率为68%，经集落刺激因子及支持治疗后不影响治疗。
3 讨论
HCC是一种最常见的恶性肿瘤，手术切除为最佳方法，但大部分患者就诊时已为中晚期，丧失手术机会，只能行姑息疗法。目前认为，经导管肝动脉化学栓塞（thanscatheter artierial chemoembolzation，TACE）是不能切除的原发性肝癌的最主要治疗方法之一。TACE缩小肿瘤作用明显，近期缓解率高，但由于HCC供血的特殊性，栓塞后门脉供血及侧支循环形成，单纯TACE治疗难以使肿瘤完全坏死，即使多次重复仍有残存癌细胞，文献 ［1，2］ 报道TACE的1～5年总体生存率大致为51%、28%、13%、8%、6%远期疗效并不理想。正常肝脏是放射敏感器官，研究 ［3，4］ 表明，全肝，1/3肝，1/3～2/3肝的放射耐受量分别为30Gy/3～4周，66～72.6Gy/4～5周和48～52.8Gy/3～4周，全肝照射>40Gy时有75%的患者出现肝功能不全;肝癌细胞的放射致死剂量与分化差的上皮细胞相近，约为60Gy/6周，可见肝脏的放射耐受量低于肝癌组织的放疗根治量。传统的放射治疗由于射野面积大，导致对有较高增殖的正常肝细胞损伤较肿瘤细胞更大，致使对肝癌放疗的剂量受到了限制，不能有效控制癌灶。三维适形放射治疗（three-dimensional conformal radiation therapy，3DCRT）技术是射线高剂量区和病变靶区立体形状高度一致的精确放疗技术，可以最大限度地将照射剂量集中到病变区，杀伤肿瘤细胞，而周围的正常组织和器官少受或免受照射，提高治疗增益比。Park ［5］ 等研究了158例原发 性肝癌患者接受3DCRT后的剂量-效应关系，结果显示，靶区照射剂量<40Gy，40～50Gy，>50Gy的有效率分别为29.2%，68.6%和77.1%，随剂量的增加，有效率明显提高，我们的研究结果亦证实，肿瘤直径<5cm，放疗剂量达40～48Gy的病例，均达到CR标准。3DCRT联合TACE较单纯TACE而言，明显提高了疗效，我们的研究结果1年生存率达79%，2年生存率达42%，明显高于单纯TACE治疗时文献 ［1，2］ 报道的51%和28%，而副作用并无加重，显示了综合治疗在HCC治疗中的意义。联合治疗的疗效明显优于单独TACE，提示二者之间存在的协同作用机制，分析可能和以下因素有关:（1）肝动脉化学药物栓塞杀死大部分由肝动脉供血的中央癌组织，而周边主要由门静脉供血的癌细胞最活跃，3DCRT可有效控制这部分癌组织 ［6］ 。（2）TACE治疗后碘油选择性潴留在癌灶中，使癌灶定位更加准确，有利于靶区勾画，且TACE术后肿瘤明显缩小，缩小了计划靶体积，提高了放疗剂量，且3DCRT疗程短，肿瘤边缘剂量陡降，对正常肝细胞损伤明显减轻，可以控制癌细胞放疗亚损伤的修复，增加局控率而不增加正常肝组织的损伤 ［7］ 。（3）肝动脉化学治疗药物顺铂及丝裂霉素潴留在癌灶中可为后续的3DCRT增敏，促进肿瘤坏死 ［8］ 。（4）放射治疗和化疗交替进行，能对同一肿瘤中不同亚群细胞发生作用，且动脉化疗使肿瘤细胞周期同步化，减少肿瘤细胞对治疗的抗拒性，有利于3DCRT杀死残存细胞 ［9］ 。
参考文献
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作者单位:410003湖南长沙解放军第163医院肿瘤科